El genoma humà és el genoma dHomo sapiens, és a dir, les seqüències que contenen els 23 parells de cromosomes en el nucli de cada cèl·lula humana diploide. Dels 23 parells, 22 són cromosomes autosòmics i un parell determinant del sexe (dos cromosomes X en dones i un X i un Y en homes). Tenen una mida total aproximada de 3.200 milions de parells de bases d'ADN (3.200 Mb) que contenen uns 20.000 - 25.000 gens. De les 3.200 Mb unes 2.950 Mb corresponen a eucromatina i unes 250 Mb a heterocromatina. El Projecte Genoma Humà va produir una seqüència de referència del genoma humà eucromàtic, utilitzat a tot el món en les ciències biomèdiques.
Les seqüències d'ADN que conforma el genoma humà contenen codificada la informació necessària per a l'expressió, altament coordinada i adaptable a l'ambient, del proteoma humà, és a dir, del conjunt de proteïnes de l'ésser humà. Les proteïnes, i no l'ADN, són les biomolècules efectores; organitzant-se en enormes xarxes funcionals d'interaccions. En definitiva, el proteoma fonamenta la particular morfologia i funcionalitat de cada cèl·lula. Així mateix, l'organització estructural i funcional de les diferents cèl·lules conforma cada teixit i cada òrgan i, finalment l'organisme viu en el seu conjunt. Així, el genoma humà conté la informació necessària per al desenvolupament bàsic d'un ésser humà complet.
El genoma humà presenta una densitat de gens molt inferior a la que inicialment s'havia predit, amb només un 1,5% de la seva longitud constituïda per exons codificants de proteïnes. Un 70% està constiuit per ADN extragènic i un 30% per seqüències relacionades amb gens. Del total d'ADN extragènic, aproximadament un 70% correspon a repeticions disperses, de manera que, més o menys, la meitat del genoma humà correspon a seqüències repetitives d'ADN. D'altra banda, del total d'ADN relacionat amb els gens s'estima que el 95% correspon a ADN no codificant: pseudogèns, fragments de gens, introns, seqüències UTR, etc.
+Watson, JD, Baker TA, Bell SP, Gann A, Levine M, Losick R. (2004). "Ch9-10", Molecular Biology of the Gene, 5th ed., Peason Benjamin Cummings; CSHL Press. Espècie Mida delgenoma (Mb) Nombrede gens Mycoplasma genitalium 0,58 500 Streptococcus pneumoniae 2,2 2300 Escherichia coli 4,6 4.400 Saccharomyces cerevisiae 12 5.800 Caenorhabditis elegans 97 19.000 Arabidopsis thaliana 125 25.500 Drosophila melanogaster (mosca) 180 13.700 Oryza sativa (arròs) 466 45-55.000 Mus musculus (ratolí) 2500 29.000 Homo sapiens (ésser humà) 3200 20.000
Components Cromosomes El genoma humà (com el de qualsevol organisme eucariota) està format per cromosomes, que són llargues seqüències contínues d'ADN altament organitzades espacialment (amb ajuda de proteïnes histones i no histones) per a adoptar una forma ultracondensada en metafase. Són observables amb microscòpia òptica convencional o de fluorescència mitjançant tècniques de citogenètica i s'ordenen formant un cariotip.
El cariotip humà conté un total de 24 cromosomes distints: 22 parells d'autosomes més 2 cromosomes sexuals que determinen el sexe de l'individu. Els cromosomes 1-22 van ser numerats en ordre decreixent de grandària sobre la base del cariotip. No obstant això, posteriorment va poder comprovar-se que el cromosoma 22 és en realitat major que el 21. miniatura|Imatge 1. Representació gràfica del cariotip humà normal.
Les cèl·lules somàtiques d'un organisme posseïxen en el seu nucli un total de 46 cromosomes (23 parells): una dotació de 22 autosomes procedents de cada progenitor i un parell de cromosomes sexuals, un cromosoma X de la mare i un X o un Y del pare. (Vegeu imatge 1). Els gàmetes -òvuls i espermatozoides- posseeixen una dotació haploide de 23 cromosomes.
ADN intragènic Gens Un gen és la unitat bàsica de l'herència, i porta la informació genètica necessària per a la síntesi d'una proteïna (gens codificants) o d'un ARN no codificant (gens d'ARN). Està format per una seqüència promotora, que regula la seva expressió, i una seqüència que es transcriu, composta al seu torn per: seqüències UTR (regions flanquejants no traduïdes), necessàries per a la traducció i l'estabilitat de l'ARNm, exons (codificants) i introns, que són seqüències d'ADN no traduïdes situades entre dos exons que seran eliminades en el processament de l'ARNm (empalmament, splicing en anglès). miniatura|Aquest diagrama esquemàtic mostra un gen amb relació a la seva estructura física (doble hèlix d'ADN) i a un cromosoma (dreta). Els introns són regions freqüentment trobades en els gens d'eucariotes, que es transcriuen, però són eliminades en el processament de l'ARN (empalmament) per a produir un ARNm format només per exons, encarregats de traduir una proteïna. Aquest diagrama és a l'excés simplificat, ja que mostra un gen compost per uns 40 parells de bases quan en realitat la seva grandària mitja és de 20.000-30.000 parells de bases. Actualment s'estima que el genoma humà conté entre 20.000 i 25.000 gens codificants de proteïnes, estimació molt inferior a les prediccions inicials que parlaven d'uns 100.000 gens o més. Això implica que el genoma humà té menys del doble de gens que organismes eucariotes molt més simples, com la mosca de la fruita o el nematode Caenorhabditis elegans. No obstant això, les cèl·lules humanes recorren àmpliament al splicing (empalmament) alternatiu per a produir diverses proteïnes diferents a partir d'un mateix gen, per la qual cosa el proteoma humà és més ample que el d'altres organismes molt més simples. En la pràctica, el genoma tan sols porta la informació necessària per a una expressió perfectament coordinada i regulada del conjunt de proteïnes que conformen el proteoma, sent aquest l'encarregat d'executar la major part de les funcions cel·lulars.
Gens d'ARN A més dels gens codificants de proteïnes, el genoma humà conté diversos milers de gens d'ARN, la transcripció dels quals produeix ARN de transferència (ARNt), ARN ribosòmic (ARNr), microARN (miARN), o altres gens ARN no codificants. Els ARN ribosòmics i de transferència són essencials en la constitució dels ribosomes i en la traducció de les proteïnes. Per la seva banda, els microARN tenen gran importància en la regulació de l'expressió gènica, estimant-se que fins a un 20-30% dels gens del genoma humà pot estar regulat pel mecanisme d'interferència per miARN. Fins al moment s'han identificat més de 300 gens de miARN i s'estima que en poden existir uns 500.
Distribució de gens A continuació es mostren alguns valors terme mitjà del genoma humà. Cap advertir, no obstant això, que l'enorme heterogeneïtat que presenten aquestes variables fa poc representatius als valors terme mitjà, encara que tenen valor orientatiu.
La densitat mitjana de gens és d'1 gen cada 100 kb, amb una grandària mitjana de 20-30 kb, i un nombre d'exons terme mitjà de 7-8 per cada gen, amb una grandària mitjana de 150 nucleòtids. La grandària mitjana d'un ARNm és d'1,8-2,2 kb, incloent les regions UTR (regions no traduïdes flanquejants), sent la longitud mitjana de la regió codificant d'1,4 kb. miniatura|Isocors. Freqüència i riquesa en G+C i gens, en el genoma humà.
El genoma humà es caracteritza per presentar una gran heterogeneïtat en la seva seqüència. En particular, la riquesa en bases de guanina (G) i citosina (C) enfront de les d'adenina (A) i timina (T) es distribuïx heterogèniament, amb regions molt riques en G+C flanquejades per regions molt pobres, sent el contingut mitjà de G+C del 41%, menor al teòricament esperat (50%). Aquesta heterogeneïtat està correlacionada amb la riquesa en gens, de manera que els gens tendeixen a concentrar-se en les regions més riques en G+C. Aquest fet era conegut ja des de fa anys gràcies a la separació mitjançant centrifugació en gradient de densitat de regions riques en G+C (que van rebre el nom d'isocors H; de l'anglès High) i regions riques en A+T (isocors L; de l'anglès Low).
Seqüències reguladores El genoma humà té diversos sistemes de regulació de l'expressió gènica, basats en la regulació de la unió de factors de transcripció a les seqüències promotores, en mecanismes de modificació epigenètica (metilació de l'ADN o metilació-acetilació d'histones) o en el control de l'accessibilitat als promotors determinada pel grau de condensació de la cromatina, que són tots molt interrelacionats. A més, hi ha altres sistemes de regulació a nivell del processament, estabilitat i traducció de l'ARNm, entre d'altres. Per tant, l'expressió gènica està intensament regulada, la qual cosa permet desenvolupar els múltiples fenotips que caracteritzen els diferents tipus cel·lulars d'un organisme eucariota multicel·lular, al mateix temps que dota a la cèl·lula de la plasticitat necessària per a adaptar-se a un mitjà canviant. No obstant això, tota la informació necessària per a la regulació de l'expressió gènica, en funció de l'ambient cel·lular, és codificada per la seqüència d'ADN igual que ho són els gens.
Les seqüències reguladores són típicament seqüències curtes presents en les proximitats o en l'interior (freqüentment en introns) dels gens. En l'actualitat, el coneixement sistemàtic d'aquestes seqüències i de com actuen en complexes xarxes de regulació gènica, sensibles a senyals exògens, és molt escàs i està començant a desenvolupar-se mitjançant estudis de genòmica comparada, bioinformàtica i biologia de sistemes. La identificació de seqüències reguladores es basa en part en la recerca de regions no codificants evolutivament conservades.Summary Per exemple, la divergència evolutiva entre el ratolí i l'ésser humà va ocórrer fa 70-90 milions d'anys. Mitjançant estudis de genòmica comparada, alineant seqüències d'ambdós genomes poden identificar-se regions amb alt grau de coincidència, moltes corresponents a gens i altres a seqüències no codificants de proteïnes però de gran importància funcional, atès que han estat sotmeses a pressió selectiva.
Elements ultraconservats Reben aquest nom regions que han mostrat una constància evolutiva gairebé total, major fins i tot que les seqüències codificants de proteïnes, mitjançant estudis de genòmica comparada. Aquestes seqüències generalment s'encavalquen amb introns de gens implicats en la regulació de la transcripció o en el desenvolupament embrionari i amb exons de gens relacionats amb el processament de l'ARN. La seva funció és generalment poc coneguda, però probablement d'extrema importància donat el seu nivell de conservació evolutiva, tal com s'ha exposat en el punt anterior.
En l'actualitat s'han trobat uns 500 segments d'una grandària major a 200 parells de bases totalment conservats (100% de coincidència) entre els genomes d'humà, ratolí i rata, i gairebé totalment conservats en gos (99%) i pollastre (95%).
Pseudogens En el genoma humà s'han trobat així mateix uns 19.000 pseudogens, que són versions completes o parcials de gens que han acumulat diverses mutacions i que generalment no es transcriuen. Es classifiquen en pseudogens no processats (30%) i pseudogens processats (70%).
Els pseudogens no processats són còpies de gens generalment originades per duplicació, que no es transcriuen per mancar d'una seqüència promotora i haver acumulat múltiples mutacions, algunes de les quals sense sentit (el que origina codons d'aturada prematurs). Es caracteritzen per posseir tant exons com introns. Els pseudogens processats, per contra, són còpies d'ARN missatger retrotranscrites i inserides en el genoma. En conseqüència manquen d'introns i de seqüència promotora.
ADN intergènic