miniatura|Il·lustració del HLA-DQ2.5 amb pèptid de gliadina desamidat +Haplotip cis Haplotip IsoformaSubtipusDQA1DQB1DQ α²β²DQ2.2*0201*0202DQ α3β²DQ2.3*0303*0202DQ α⁵β²DQ2.5*0501*0201 |vora|240x240px El HLA-DQ2 (DQ2) és un grup de serotips inclòs dins del sistema de serotips HLA-DQ (DQ).
El serotip es determina a través del reconeixement dels anticossos del subconjunt β² de cadenes β de DQ.
La cadena β de DQ és codificada pel locus HLA-DQB1 i els DQ2 són codificats pel grup d'al·lels HLA-DQB1*02. Aquest grup consta normalment de dos al·lels, DQB1*0201 i DQB1*0202.
HLA-DQ2 i HLA-DQB1*02 tenen pràcticament el mateix significat.
Les cadenes β del DQ2 combinen amb les cadenes α, codificades per al·lels del HLA-DQA1 vinculats genèticament, per tal de formar les isoformes de l'haplotip cis. Aquestes isoformes, anomenades DQ2.2 i DQ2.5, també són codificades pels gens DQA1*0201 i DQA1*0501, respectivament.
El DQ2 és més comú en l'Europa Occidental, el Nord i l'Est d'Àfrica.
Les freqüències més elevades han estat observades en parts d'Espanya i Irlanda. Aquesta distribució té correlació amb la freqüència de dues de les malalties autoimmunitàries més prevalents. També hi ha un increment del DQB1*0201 en l'Àsia central, amb valors màxims a Kazakhstan i disminuint progressivament d'oest a est cap a la Xina i, finalment, el Sud-est asiàtic.
El DQ2.5 és un dels factors més predisposants per a malalties autoimmunitàries. Sovint, és codificat per un haplotip associat a un gran nombre de malalties. Aquest haplotip, conegut com a HLA A1-B8-DR3-DQ2, està associat amb malalties en les quals es sospita una implicació del HLA-DQ2. La implicació del DQ2 és segura en els casos de celiaquia.
Serologia L'anàlisi serològic consisteix en un procés de detecció d'anticossos al sèrum sanguini. La presència d'aquests anticossos permet determinar respostes a agents infecciosos de manera específica.
El serotipat del HLA-DQ2 és un dels més eficaços. L'eficàcia d'aquesta prova es tradueix a una identificació precisa dels individus portadors del DQ2. Aproximadament, un 90% dels pacients que manifesten la malaltia de la celiaquia i un 20% dels individus sans són portadors de l'haplotip HLA-DQ2. A més, d'entre els individus no portadors del DQ2, la majoria presenten l'haplotip HLA-DQ8. Per aquest motiu, la identificació dels haplotips en qüestió no pot ser considerada com a prova definitiva i determinant, sinó que ha d'anar acompanyada d'altres dades extretes de la serologia.
El fet de detectar els al·lels d'aquests haplotips en certs individus permet delimitar una població amb un major factor de risc de patir celiaquia. +Serotipat de DQB1*02Al·lel DQB1*DQ2 (%)Grandària de la mostra (N)*0201989175*020287656
+Haplotips DQA1-B1 en americans caucàsicsDQDQDQFreqSerotipIsoforma cisSubtipusA1B1%DQ2α⁵-β²2.50501♣020113.16α²-β²2.20201 020211.08α3-β²2.30302♠02020.08♠DQA1*0302 i *0303 no resolts ♣DQB1*0501, *0505 i alguns *0303 ressolubles per l'haplotip
Al·lels miniatura|Freqüència de distribució dels al·lels DQA1*0501 i DQB1*02 en malalts celíacs, familiars de primer grau i persones no celíaques. En alguns individus els al·lels DQA1*0501 i DQB1*02 (DQ2.5) estan associats amb l'al·lel HLA- DRB1, formant tots part d'un únic haplotip DR3 amb configuració cis. En aquest cas, els dos al·lels que codifiquen per les cadenes DQA1*0501 i DQB1*02 es troben en un mateix cromosoma. L'halotip DR3 és comú en els països del centre i del nord d'Europa. Els al·lels DQA1*0501 i DQB1*02 també poden associar-se amb els heterozigots DR5 i DR7, com dos halotips diferents i, en aquest cas, amb configuració trans. Presenten una conformació diferent pel simple fet d'estar localitzats en cromosomes diferents.
Fins ara hem estat parlant de la molècula , que apart d'estar codificada per aquests dos al·lels també pot estar-ho pels al·lels A1*0201 i B1*0201 (DQ2.2), tot i que la majoria presenta la primera variant. Tot i ser una molècula homòloga a la molècula HLA-DQ2.5, no es predisposa de la mateixa manera a la malaltia celíaca, ja que presenta una configuració trans (s'hereta conjuntament amb l'HLA-DR7, amb aquest tipus de conformació), com hem mencionat anteriorment. Per tant, podem observar que una petita variació en la cadena de l'al·lel HLA-DQ2 representa un risc considerable a l'hora de patir la malaltia.
La molècula DQ2.5 reté amb major facilitat i estabilitat els pèptids respecte la molècula DQ2.2. Aquest comportament radica en la substitució aminoacídica en la posició a22. La molècula DQ2.5 presenta en aquesta posició una tirosina que li permet establir un pont d'hidrogen amb el pèptid del gluten, mentre que la molècula DQ2.2 presenta una fenialanina.
Aquests dos al·lels comentats anteriorment estan presents el 95% de les vegades en els pacients diagnosticats com a celíacs. De la mateixa manera, els al·lels DQA1*0501 i DQB1*02 són també presents, i en una freqüència major de l'esperada, en els familiars de primer grau.
Els pacients no portadors dels al·lels que formen part del DQ2 (i que representen el 5-10% dels diagnosticats com a celíacs) solen mostrar un segon heterodímer: el , codificat pels al·lels DQA1*03 i DQB1*0302, associats normalment a l'al·lel HLA-DR4 i amb configuració cis per formar l'halotip DRB1*04. Aquesta molècula també s'ha vist associada amb la diabetis mellitus de tipus I.
Els pacients que no presenten cap dels dos al·lels de risc (el i el ) solen tenir almenys un d'ells dos per separat, ja sigui el DQA1*0501 o el DQB1*02. Hi ha molt pocs casos en què no estiguin presents cap dels dos.
Els termes DQ2 i DQ8 pertànyen a la nomenclatura serologica i identifiquen la cadena del heterodímer.
Isoformes i haplotips del DQ2 Introducció miniatura|Cariotip humà Cada ésser humà té 22 parells d'autosomes. El complex HLA és una regió d'uns 3 milions de nucleòtids situats al coromosoma 6. Cada locus del cromosoma comprèn un gran nombre d'al·lels.
L'antigen DQ és un receptor de la superfície de la cèl·lula. El DQ representa 2 locus genètics consecutius, DQA1 i DQB1. Cadascun dels locus comprèn dotzenes d'al·lels amb isoformes úniques. Hi ha una gran varietat d'isoformes possibles. És possible identificar un grup d'isoformes comunes codificades per haplotips que poden heretar-se sense canvis. miniatura|Il·lustració de la localització dels antígens DQ en el cromosoma 6
Cada al·lel té un nom específic
- Subunitat alfa (α): DQ1 engloba els grups d'isoformes DQ α1.
- Subunitat beta (β): DQ2, DQ3, DQ4, DQ5, DQ6.
DQA1* 0101, * 0102, * 0103, * 0104
01: grup d'al·lels
2 últims dígits: al·lel concret del grup
És necessària la informació sobre la cadena beta, sovint es fa referència a haplotips comuns. Estil d'escriptura dels haplotips del HLA-DQ:
HLA-DQA1*0101:DQB1*0501
Si es considera l'haplofenotip d'una persona, és igualment vàlida l'expressió DQA1*0102:DQB1*0602/DQA1*0501:DQB1*0201, com DQA1*0102/*0501 DQB1*0602/*0201.
Podem identificar a partir de la seva representació totes les potencials isoformes, és a dir, totes les formes diferents que una mateixa proteïna pot adquirir. Aquests canvis conformacionals poder ser deguts a gens que s'hi relacionen o poden generar-se pel mateix gen a través de processos de splicing alternatiu (principalment per SNPs, polimorfismes d'un sol nucleòtid). Les diverses isoformes tindran una gran importància a nivell funcional.
La gran varietat d'isoformes DQ és deguda a l'aparellament dels haplotips cis i trans, tot i que aquests darrers són molt menys comuns. En alguns casos, l'aparellament d'isoformes pot acabar esdevenint un antigen per al mateix individu. Si això succeeix, com més grans siguin les diferències entre pèptids, més ràpida i fàcil serà la seva detecció i, posteriorment, la seva eliminació.
Diferents haplotips i isoformes Com es pot observar en la taula de l'apartat de serologia, HLA DQ2 pot presentar diferents isoformes i haplotips. Cadascun d'ells serà responsable de reconèixer un pèptid o altre. En HLA DQ2, trobarem les següents isoformes:
DQ2.5 És l'isoforma de HLA DQ2 relacionada amb la celiaquia. Aquest haplotip s'encarrega de reconèixer la Gliadina, un pèptid format a causa de la digestió incompleta del gluten, que al digerir-se, es talla en moltes subunitats de Gliadina les quals no es poden seguir degradant. La hipòtesi és que DQ2.5 presenta el pèptid del gluten i provoca el desencadenament d'una resposta immunitària contra aquest, el qual com a conseqüència, provocarà danys col·laterals als enteròcits intestinals, és a dir a les cèl·lules responsables de l'absorció de nutrients en l'intestí prim. A més, les vellositats es veuran atrofiades.
DQ2.5 és tant una proteïna isoforme com un haplotip genètic. Funciona com una eina per al receptor de membrana DQ alfa5 i beta2. Actualment és un dels heterodímers DQ més comuns, juntament amb DQ2.2. L'haplotit DQ2.5 existeix a causa de l'estreta vinculació genètica entre dos al·lels, descrits com un haplotip DQA1*0501: DQB1*0201. Aquest haplotip codifica la isoforma DQ2.5 cis, referint-se a la conformació cis del DQA1*0501:DQB1*0201 en la mateixa variant del cromosoma 6. Aquesta isoforma també pot èsser codificada com a transhaplotip (entre dues cromàtides germanes) formant la isoforma DQ2.5 trans. Aquesta isoforma apareix quan una persona presenta el fenotip DQ7.5/DQ2.2.
DQ2.5 i el DR3 enllaçats estan associats amb gran probabilitat a fenòmens d'autoimmunitat relatius cap altres haplotips. Es veu relacionat amb la malaltia celíaca, la dermatitis herpetiforme (quan es reconeix la transglutaminas a de les cèl·lules epitelials, desencadenant una resposta inflamatòria, que macroscòpicament es manifestarà en forma d'èczema), diabetis juvenil, síndrome Miastènic de Lambert-Eaton, síndrome Sjögrens, i hepatitis autoimmune (on gran part del risc és secundari a la celiaquia). DR3 i/o DQ2.5 estan vinculats a les següents malalties: ulceració de Moreeen, esclerosi múltiple, malaltia de Grave i Lupus sistèmic eritematós.
DQ2.2 Actua com una eina per a la isoforma heterodimèrica DQaLfa 2 i beta 2. Aquesta isoforma està codificada, gairebé exclusivament, per l'haplotip DR7. Un petit percentatge de la celiaquia està associat a aquest haplotip, i algunes malalties que causen gliadines també són presentades per DQ2.2.
Aquest haplotip es troba amb major freqüència, relativament alta, a zones mediterrànies i de l'est Africà. La distribució geogràfica euroasiàtica de DQ2.2 és lleugerament superior que per DQ2.5. En comparació amb DQ2.5, la freqüència a Sardegna és baixa, però a la regió ibèrica està arribant a una màxima freqüència del 30% aproximadament a la zona més nòrdica, a les illes britàniques aquesta freqüència es veu reduïda a la meitat. Al llarg de regions mediterrànies i de l'Àfrica s'estén amb una freqüència significativa, i també mostra una alta presència en regions de l'Àsia central, Mongòlia i una part de la Xina. La presència d'aquest haplotip al sud-est asiàtic i indonèsia sembla el resultat d'un flux d'un gen provinent de l'Índia i la Xina del període postneolític. DQ2.2 mostra una diversitat bastant considerable a l'Àfrica, cosa que s'ha estès cap a la regió ibèrica amb l'addició dels haplotips DQA1*0303:DQB10202 i DR: DQA1*0201:DQB10303. L'expansió de DQ2.2 a Europa sembla haver estat lleugerament posterior a causa d'alguna constricció entre la regió ibèrica i la resta del continent.
DQ2.3 És un recurs per a la isofroma heterodimèrica DQ alfa 3 i beta 2. Està codificada per l'haplotip DQA1*0303:DQB1*0202. Aquesta isoforma també pot ser produïda per fenotips on un haplotip és DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3 i l'altre haplotip és DQ2.2o DQ2.5. Per tant, l'haplotip codificat com a receptor és una isoforma de DQ2.3 cis, la qual està genèticament vinculada amb DR7. Per serologia, DR7-DQ2 no poden discriminar DQ2 d'haplotips de DQ2.3, per tant cal la tipificació de DQA1.
Altres isoformes