miniatura|Representació esquemàtica de la barrera hematoencefàlica miniatura|Diferents tipus de transport de substàncies a través de la barrera hematoencefàlica La barrera hematoencefàlica (BHE) és un sistema cel·lular especialitzat present al cervell de tots els tetràpodes (vertebrats terrestres), que separa la sang sistèmica circulant del fluid extracel·lular cerebral en el sistema nerviós central (SNC). Serveix per mantenir l'homeòstasi del cervell, gràcies a la seva permeabilitat, altament selectiva, que permet el pas dels nutrients necessaris i l'expulsió dels residus. Aquest procés dinàmic de subministrament i d'eliminació es produeix mitjançant una varietat de mecanismes de transport actiu reguladors de l'entrada i la sortida de les molècules. Les cèl·lules endotelials, que estan connectades entre si per unions estretes –amb una resistivitat elèctrica extremadament alta, de com a mínim 0.1 Ω⋅m– i que recobreixen l'interior dels capil·lars cerebrals són components essencials d'aquesta barrera. Els astròcits, els perícits, els macròfags perivasculars i una gruixuda membrana basal també són elements necessaris per a formar-la.
La barrera hematoencefàlica protegeix el cervell dels agents patògens, de toxines i de substàncies de gran pes molecular presents a la sang. D'altra banda, aquesta funció de protecció cerebral complica el tractament farmacològic de moltes malalties neurològiques perquè nombroses molècules actives no poden creuar la barrera hematoencefàlica. La investigació sobre la manera de superar la barrera hematoencefàlica és molt actual. Poques malalties són específiques de la barrera hematoencefàlica, si bé pot ser afectada per moltes malalties generals. Un dany de la barrera hematoencefàlica és una complicació molt seriosa.
Les primeres investigacions que identificaren l'existència d'aquesta barrera les va fer Paul Ehrlich el 1885. El concepte "barrera" com impediment del pas de substàncies des de la sang circulant al líquid cefalorraquidi i els primers ets i uts sobre la seva permeabilitat es deuen a Lina Stern i als seus treballs dels anys 1920-1921. La prova definitiva de la seva existència no es va obtenir fins al 1967 mitjançant estudis de microscòpia electrònica de transmissió.
Funcions miniatura|Visió per microscopi electrònic de transmissió d'un tall del telencèfal d'un embrió de ratolí de 11,5 díes. En la part superior, en blanc, la llum d'un capil·lar. Les cèl·lules endotelials estan connectades per unions estretes (línies fosques). Més avall es veuen les unions adherents. L'amplada de la imatge és d'uns 4,2 µm miniatura|Representació esquemàtica d'un teixit nerviós: 1) Conducte ependimari, 2) Neurona, 3) Axó, 4) Cèl·lula de Schwann, 5) Astròcit, 6) Mielina, 7) Micròglia, 8) Capil·lar
En els éssers humans, el cervell representa aproximadament el 2% del pes corporal. No obstant això, els seus requisits d'energia són aproximadament el 20% del total. A diferència d'altres òrgans del cos, el cervell té molt poques reserves d'aliments i oxigen. Les cèl·lules nervioses no poden satisfer les seves necessitats d'energia de manera anaeròbica, és a dir, sense cap mena de subministrament primari d'oxigen. Per tant, una interrupció del subministrament de sang al cervell provoca, després de 10 segons, una síncope (pèrdua de consciència) i -uns minuts més tard- les cèl·lules nervioses comencen a morir. Depenent de l'activitat en cada àrea del cervell, les diferències entre les seves necessitats d'energia i les reserves disponibles poden ser molt grans. Per ajustar les entrades a les necessitats, cada àrea és capaç de regular per si mateixa el subministrament essencial de sang. Les funcions cerebrals complexes estan relacionades amb processos electroquímics i bioquímics molt sensibles, que han de desenvolupar-se en un medi intern homeostàtic, lliure de qualsevol pertorbació. Per exemple: les oscil·lacions de pH de la sang no han d'afectar el cervell. De la mateixa manera, canvis en la concentració de potassi canviarien el potencial de membrana de les cèl·lules nervioses. Els neurotransmissors transportats per la sang dels vasos no han d'entrar en el sistema nerviós central, ja que alteren greument el funcionament de les seves sinapsis. A més, les neurones són incapaces de regenerar-se en cas de dany a causa de variacions del medi. Article de subscripció En última instància, el cervell -com a òrgan de control central- ha de ser protegit de la influència de substàncies estranyes al cos, com ara xenobiòtics o agents patògens. La gran impermeabilitat de la barrera hematoencefàlica contra patògens, anticossos i leucòcits fa que sigui una "barrera immunològica".
D'altra banda, a causa del fort consum energètic del cervell -en comparació amb altres òrgans- les quantitats de residus bioquímics són molt elevades i s'han d'eliminar a través de la barrera hematoencefàlica.
Per dur a terme totes aquestes funcions (alimentació, eliminació i homeòstasi), el circuit dels vasos sanguinis cerebrals dels vertebrats presenta –en comparació amb els vasos perifèrics– tota una sèrie de diferències estructurals i funcionals. Aquestes diferències comporten una separació entre el cervell i l'espai extracel·lular que l'envolta, fet essencial per a la protecció del sensible teixit neuronal i per obtenir un medi intern estable.
Els canvis en el funcionament de la barrera hematoencefàlica causen alteracions del sistema nerviós central i poden provocar disfuncionalitats o malalties. Com a resultat, un cert nombre de trastorns neurològics està més o menys directament relacionat amb la barrera hematoencefàlica.
Formació de la barrera hematoencefàlica La primera fase del desenvolupament de la BHE comença amb les comunicacions inicials de l'endoteli embrionari amb les cèl·lules neurals. La BHE madura durant la vida fetal i està completament conformada en el moment del naixement. El desenvolupament de l'endoteli vascular es deu a un conjunt de processos neuroepitelials de transducció de senyal per la via de la Wnt/β-catenina que indueixen la creació d'un sistema vascular específic pel SNC i l'especialització de la BHE. Alteracions del factor de creixement de l'endoteli vascular neural provoquen compromisos estructurals en la barrera que poden causar la mort de l'embrió.
Les unions estretes de la BHE es formen precoçment. En els humans, el cervell d'un fetus de 14 setmanes expressa la mateixa distribució de l'ocludina i la claudina-5 en l'endoteli dels seus capil·lars que la que presenta un cervell adult. Estudis en morts perinatals i en morts fetals intrauterines de 12 setmanes de gestació demostren que existeix una barrera al pas de blau tripan des de -com a mínim- l'inici del segon trimestre, equivalent a la que s'observa en una persona adulta. Alguns mamífers (com ara la rata o el ratolí) poden néixer en un estat de relativa immaduresa i arribar a la funcionalitat completa de la BHE només en el període peri/postnatal.
Anatomia L'element primordial de la barrera hematoencefàlica està format per cèl·lules endotelials i les seves unions estretes. Si bé, dos tipus més de cèl·lules també són rellevants tant des del punt de vista funcional com des del seu desenvolupament embrionari: els perícits i els astròcits. Les interaccions entre les cèl·lules endotelials, els perícits i els astròcits són més amples que les que tenen tots els altres tipus de cèl·lules. Aquests tres grups de cèl·lules junts formen la barrera hematoencefàlica de la majoria dels vertebrats, altrament anomenada barrera hematoencefàlica cel·lular. Molts invertebrats no tenen aquesta barrera. Alguns d'ells (insectes, crustacis, cefalòpodes) posseeixen mecanismes de protecció del teixit nerviós més primitius, coneguts com a "barrera hematoencefàlica glial". La BHE de la Drosophila melanogaster la formen diferents capes d'elements glials amb unions septades localitzades als llocs d'unió dels filaments d'actina i que presenten diferents tipus de claudines. En aquests dípters, dita forma de barrera és la que separa el seu sistema nerviós de l'hemolimfa. La impermeabilitat de la BHE de la sèpia (un cefalòpode amb un complicat cervell paraesofàgic bipartit i líquid intersticial intracerebral) és semblant a la dels mamífers.
Endoteli Els capil·lars estan coberts - com tots els vasos perifèrics - de cèl·lules endotelials. En el cervell, tenen una estructura segellada particular. El nombre de mitocondris és d'aproximadament 5 a 10 vegades més gran que en els capil·lars perifèrics, a causa de l'energia requerida per dur a terme el transport actiu de nutrients a través de les cèl·lules. Les cèl·lules endotelials presenten a les seves membranes unes proteïnes especialitzades (certes aquaporines) que regulen i canalitzen el flux d'aigua, controlant la quantitat d'aquesta en el cervell. El nivell de segellat de la barrera pot ser quantificat per la seva resistència elèctrica. En una rata adulta, la resistència dels microvasos cerebrals s'eleva a aproximadament 2000 Ω⋅cm². En els capil·lars musculars, és només al voltant de 30 Ω⋅cm². L'estudi del transcriptoma de les cèl·lules endotelials de ratolins ha permés descobrir nous enzims metabòlics, components de senyal i transportadors, fent possible entendre millor les funcions d'aquests cèl·lules i les seves complexes interaccions amb diferents tipus de cèl·lules neurals i hematògenes.
Les unions estretes miniatura|De dalt a baix: sang, cèl·lules endotelials amb unions estretes i unions adherents, i cervell. No es mostren els perícits i els astròcits Les cèl·lules endotelials estan unides per forts enllaços anomenats unions estretes que fan gairebé impermeable l'espai entre cadascuna i redueixen al màxim el pas de la barrera per via paracel·lular. Les formen diverses varietats de proteïnes de membrana, amb la finalitat d'assegurar-ne el segellat: ocludines, claudines, proteïnes JAM (en anglès: Junctional Adhesion Molecules) i proteïnes Tjp-ZO (en anglès: Tight junction protein-Zonula Occludens). Un considerable nombre de patologies del SNC es relaciona amb alteracions en l'expressió de les proteïnes que conformen les unions estretes.
Làmina basal Les cèl·lules endotelials estan totalment envoltades per una doble capa proteïnica, la làmina basal. Aquesta capa doble és resistent, d'uns 40 a 50 nm. de gruix i només visible amb microscopi electrònic.
Es compon principalment de col·lagen tipus IV, proteoglicans, laminina, fibronectina i altres proteïnes de la matriu extracel·lular. La làmina basal està vorejada per la membrana plasmàtica dels peus terminals dels astròcits.
Perícits Els perícits (antigament anomenats cèl·lules de Rouget) són petites cèl·lules de cos oval, que cobreixen un total d'un 20% de la superfície exterior dels capil·lars, fermament ancorades a les cèl·lules endotelials. Tenen un nucli arrodonit i prominent i llargues prolongacions citoplasmàtiques que es ramifiquen en branques secundàries i terciàries que abracen la paret vascular. A diferència de les cèl·lules endotelials, els perícits tenen grans vacúols i lisosomes d'aspecte granular i un alt contingut de fosfatasa àcida. Expressen antígens de superfície, en especial α-actina de múscul llis, que faciliten la seva identificació immunohistoquímica. Hi ha, almenys, tres formes de connexió entre aquests dos tipus de cèl·lules: canals comunicants (que comuniquen directament els citoplasmes cel·lulars i permeten l'intercanvi iònic i de petites molècules), adherències focals i invaginacions (plecs a les membranes semblants a un endoll mascle-femella). Els perícits tenen tres funcions principals: Modular la secció capil·lar segons sigui necessari, acció permesa pel seu alt contingut en actina, fet que fa possible als perícits exercir una força motriu sobre la paret dels capil·lars (vasoconstricció/vasodilatació).