La guerra italiana del 1521-1526, dita igualment Guerra dels Quatre Anys,Tot i que entre el 1521 i el 1526 hi ha cinc anys, es considera que la guerra s'acaba amb la batalla de Pavia; per tant, quatre anys a partir de l'inici de les hostilitats el 1521 forma part de les Guerres d'Itàlia. El conflicte es desenvolupà entre el 1521 i el 1526 i hi lluitaren Francesc I de França i la República de Venècia contra l'emperador romanogermànic Carles V, Enric VIII d'Anglaterra i els Estats Pontificis. Entre les causes del conflicte hi ha l'elecció el 1519-1520 de Carles I com a sacre emperador romanogermànic i la necessitat del papa Lleó X d'aliar-se amb Carles per combatre Martí Luter.
La guerra esclatà a l'Europa occidental el 1521, quan França envaí els Països Baixos i intentà ajudar Enric II de Navarra a recuperar el seu regne. Les forces imperials repel·liren la invasió i atacaren el nord de França, on els francesos aturaren la seva avançada. Aleshores, l'emperador, el papa i Enric VIII signaren una aliança formal contra França i les hostilitats començaren a la península Itàlica. A la batalla de Bicocca, els exèrcits imperial i papal derrotaren l'exèrcit francès i l'expulsaren del Milanesat. Després de la batalla, la lluita tornà al territori francès, mentre que Venècia signava la pau per separat. L'exèrcit anglès envaí França el 1523, mentre que Carles de Borbó, enutjat pels intents de Francesc d'apoderar-se de la seva herència, el traí i s'alià amb Carles I. El 1524 fracassà una temptativa francesa de recuperar el Ducat de Milà, cosa que donà al Borbó l'oportunitat d'envair Provença al capdavant d'un exèrcit espanyol.
El mateix Francesc dirigí un segon atac contra el Ducat de Milà (l'actual Llombardia) el 1525. La seva desastrosa derrota en la batalla de Pavia, en la qual fou capturat i la majoria dels seus principals nobles moriren, conduí al final de la guerra. Mentre estava empresonat a Espanya, Francesc signà el tractat de Madrid, en el qual renunciava a les seves aspiracions a Itàlia, Borgonya i Flandes. Unes setmanes després del seu alliberament, tanmateix, repudià les provisions del tractat, començant d'aquesta manera la Guerra de la Lliga de Cognac. Tot i que les Guerres d'Itàlia continuaren durant tres dècades més, aquestes s'acabaren sense que França pogués recuperar cap territori substancial a Itàlia.
Preludi Cap al 1518, la pau que havia prevalgut a Europa després de la batalla de Marignano començà a ensorrar-se. Les principals potències (Espanya, França, Anglaterra i el Sacre Imperi Romanogermànic) vivien un període de pau, havent acordat en el tractat de Londres que, si un país decidia trencar la pau, tots els altres s'aliarien per derrotar-lo. Tanmateix, la successió a la corona imperial dividí els quatre monarques. L'emperador Maximilià I volia que li succeís un Habsburg, per la qual cosa inicià una campanya a favor del seu net Carles I d'Espanya, mentre que Francesc es proposà com a candidat alternatiu. Alhora, el papat i el Sacre Imperi Romanogermànic es veieren obligats a enfrontar-se a l'auge de les idees de Martí Luter que, al marge de qüestions teològiques, donaven als prínceps electors alemanys una raó per allunyar-se dels poders imperial i del vaticà. Mentrestant, Francesc s'enfrontava al cardenal Thomas Wolsey, qui volia aprofitar els moviments diplomàtics del continent pel benefici d'Anglaterra i d'ell mateix.
miniatura|esquerra|Territoris controlats per Carles I el 1519. A causa de la concentració de territoris en mans de Carles I, França estava en una posició geopolítica complicada.
L'emperador Maximilià I morí el 1519, deixant els seus estats patrimonials austríacs als seus nets: Carles, rei d'Espanya, i el seu germà Ferran. També deixà vacant el títol imperial. Així doncs, la mort de Maximilià I posà l'elecció imperial al primer pla de la política europea d'aliances. El rei francès posà de manifest el seu interès en l'elecció imperial a favor seu.Jervis, William Henley (1867). The student's France, a history of France from the earliest times to the establishment of the second empire in 1852. Harper & Brothers. pàg. 299 El papa Lleó X, encara amenaçat per la presència de tropes espanyoles a menys de 70 quilòmetres, donà suport a la candidatura francesa. Els mateixos prínceps electors, a part de Frederic III de Saxònia, qui rebutjà fer campanya, prometeren la seva ajuda als candidats. Abans de la seva mort, Maximilià ja havia promès quantitats de 500.000 florins als electors a canvi dels seus vots, però Francesc en comprometé fins a tres milions, i Carles decidí superar l'import del seu rival amb recaptacions d'impostos extraordinaris a Castella i endeutant-se amb els Fugger. El resultat final, tanmateix, no fou determinat pels suborns desorbitats, que incloïen la promesa de fer de l'arquebisbat de Magúncia una legació papal. El poble menut en general considerà un ultratge la idea d'un francès al capdavant de l'imperi Germànic, cosa que dugué als electors a iniciar una pausa en la deliberació. Això, juntament amb el fet que Carles situà l'exèrcit prop de Frankfurt del Main, que era on estaven reunits, feu que els electors es decantessin finalment per ell. El 23 d'octubre del 1520 fou elegit emperador del Sacre Imperi, títol que sumava als territoris espanyols acabats d'unificar (el Duc d'Alba havia conquerit Navarra el 1512 per Castella) i les possessions de la Casa de Borgonya als Països Baixos.
El cardenal Thomas Wolsey, que esperava augmentar la influència d'Enric VIII al continent, oferí els serveis d'Anglaterra com a mediadora del conflicte entre Carles i Francesc. Enric i Francesc es reuniren al Camp de la tela d'or.Mattingly, Garrett. «An Early Nonaggression Pact», Journal of Modern History, març 1938, vol. 10 núm 1, 1-30. Mentrestant, Wolsey entretingué Carles a Calais. Després de les reunions, Wolsey es disposà a millorar la seva reputació amb vista al següent conclave, per la qual cosa organitzà una conferència d'arbitratge a Calais, que durà fins a l'abril del 1522 i no aconseguí solucionar el conflicte.
miniatura|Francesc I de França, pintat per Jean Clouet. Francesc, en la seva ambició de convertir-se en emperador del Sacre Imperi, empenyé Europa a la guerra. De mentalitat encara medieval, arribà a desafiar a un duel al Marquès de Pescara i el mateix emperador Carles.The Renaissance at War, cap. The Duelling Kings
Al desembre, els francesos començaren a planejar la guerra. Francesc no desitjava atacar Carles obertament perquè Enric havia anunciat la seva intenció d'intervenir contra el primer que trenqués la fràgil pau. En lloc d'això, donà més suport encobert a incursions dins de territori imperial i espanyol. S'organitzà un atac sobre el riu Mosa, dirigit per Robert de la Marck. Els plans francesos ràpidament es revelaren inapropiats després de la intervenció d'Enric III de Nassau que tallà l'ofensiva del Mosa.
Simultàniament, un altre exèrcit donava suport a Enric II de Navarra per recuperar el regne que havia conquerit Ferran I d'Aragó el 1512. La contraofensiva navarrogascona fou dirigida per André de Foix, senyor d'Asparrots.Esarte, Pedro (2001), Navarra, 1512-1530, Pamplona: Pamiela. Les operacions foren aprovisionades i finançades pels francesos, que negaren tota responsabilitat. A Navarra alhora que la població es revoltava contra la invasió castellanoaragonesa, hi entrava l'exèrcit navarrogascó al comandament del general Asparrots. El regne fou alliberat en poc temps, però l'exèrcit castellà reaccionà enviant un exèrcit de 30.000 homes ben equipats que s'enfrontaren a la rodalia de Pamplona a l'exèrcit franconavarrès, que era tres vegades menys nombrós, en la batalla de Noain el 30 de juny del 1521, on es produí la derrota de les tropes franconavarreses, sent determinant en el control de Navarra per Espanya.Esarte, Pedro (2001), Navarra, 1512-1530. Pamplona: Pamiela.
Mentrestant, Carles estava ocupat amb l'assumpte de Martí Luter, amb qui s'enfrontà a la Dieta de Worms al març del 1521. L'emperador, que no sabia alemany, veia el catolicisme com una manera de lligar els diversos estats del Sacre Imperi Romanogermànic. Com el papa Lleó X, per la seva banda, no estava disposat a tolerar el repte públic a la seva autoritat, ell i l'emperador estigueren obligats a donar-se suport mutu contra Luter, que comptava amb l'ajut de Frederic de Saxònia i Franz von Sickingen. El 25 de maig, Carles i el cardenal Girolamo Aleandro, el nunci papal, proclamaren l'edicte de Worms contra Luter. Alhora, l'emperador electe arribà a un acord amb el papa per la restitució de Parma i Piacenza als Estats Pontificis, la investidura del regne de Nàpols, la coronació imperial de Carles.de Cadenas y Vicent, Vicente (1989). Entrevistas con el Emperador Carlos V. Ediciones Hidalguía. pàg. 71. i la restitució de Milà als Sforza. Lleó, que necessitava un mandat imperial per la seva campanya contra allò que veia com una perillosa heretgia, prometé ajudar a expulsar els francesos de Llombardia, deixant Francesc únicament amb la República de Venècia com a aliada.
Moviments inicials (1521-1522) L'alçament a Navarra al costat de l'ofensiva navarrès-gascona en suport a Enric II de Navarra va ser un èxit en la recuperació del regne al maig de 1521 ocupant Pamplona però les tropes franceses van ser derrotades a Logronyo i Noain al juny del 1521 per les tropes espanyoles, molt superiors en nombre, amb la pèrdua de 5.000 homes en la que va ser ferit i fet presoner, i els castellans van entrar a Pamplona, conquerint altre cop l'Alta Navarra, si bé la Baixa Navarra (la part més enllà dels Pirineus, i situada avui en dia en territori fracès) fou evacuada per motius de seguretat i en aquesta part és on va conservar el títol Enric II.
Al juny, els exèrcits imperials encapçalats per Enric III de Nassau envaïren el nord-est de França, prengueren les ciutats de Ardres i Mouzon i assetjaren Tournai. Foren retinguts per l'acarnissada resistència dels francesos, liderats per Pierre Terrail, senyor de Bayard, i per Anne de Montmorency, durant el setge de Mézières, cosa que donà temps a Francesc per reunir un exèrcit i enfrontar-se a l'atac. El 22 d'octubre del 1521, Francesc es trobà amb el gruix de l'exèrcit imperial, que estava comandat per Carles V en persona, prop de Valenciennes. Malgrat l'apressament de Carles de Borbó, Francesc vacil·là a atacar, cosa que donà temps de retirar-se a Carles. Quan els francesos finalment estigueren preparats per avançar, el començament d'unes pluges persistents els impediren fer una persecució efectiva i les forces imperials pogueren escapar sense presentar batalla. Poc després, tropes franceses sota el comandament de Guillaume Gouffier, senyor de Bonnivet, i Claudi de Lorena, Duc de Guise, després d'una sèrie prolongada de maniobres, assetjaren l'estratègica ciutat d'Hondarribia, a la desembocadura del riu Bidasoa a la frontera francoespanyola. La conquesta d'aquesta ciutat, que romandria a les seves mans els següents dos anys, proporcionà als francesos una posició avantatjosa al nord d'Espanya.
miniatura|Batalles a Llombardia (1521-25). Els enfrontaments en Bicocca, el Sesia i Pavia estan senyalats.