Els neuroesteroides són un tipus d'esteroides que habitualment se sintetitzen al sistema nerviós central a partir del colesterol. Poden interferir i modificar les activitats neuronals, més específicament alterar l'excitabilitat de les neurones mitjançant la seva unió amb receptors de membrana de neurotransmissors.
Les alteracions en la concentració de neuroesteroides poden provocar psicopatologies tals com trastorns afectius i alcoholisme. Per altra banda s'han realitzat diverses investigacions on s'ha descobert que els neuroesteroides poden ser agents de gran interès per la prevenció i el fre del deteriorament neuronal, així com per al tractament de malalties associades a l'envelliment del SNC central i altres malalties com l'ansietat, l'epilèpsia i la conducta convulsiva.· E. Martín-García, S. Darbra, M. Pallarès (2007). “Implicación de los neuroesteroides en la conducta normal y patológica” [REV NEUROL 2007; 44 (11): 661-676]
Biosíntesi Baulieu demostrà als anys 80 (amb estudis amb animals rosegadors) que alguns esteroides com la pregnenolona o la dihidroepiandrosterona es troben majoritàriament al cervell, reforçant-se amb un experiment en què extirpà les glàndules perifèriques responsables de la síntesi d'esteroides (gònades i còrtex adrenal) i observà que en 15 dies la concentració d'aquests dos esteroides no varià, pel que es deduí que la seva síntesi es du a terme al cervell.
Els neuroesteroides se sintetitzen gràcies a l'acció d'uns enzims que es troben a les cèl·lules del sistema nerviós (cèl·lules de Schwann al sistema perifèric, i els oligodendròcits i astròcits al SNC); són sintetitzats als mitocondris d'aquestes cèl·lules i tots es creen a partir de la transformació del colesterol en pregnenolona (el neuroesteroide més abundant al cervell i precursor de la resta de neuroesteroides). miniatura|Procés de síntesi de la pregnenolona a partir del colesterol|dreta
El colesterol immers al citosol s'insereix al mitocondri traspassant la membrana mitocondrial externa a través d'una proteïna translocadora (StAR, que significa “steroidogenic acute regulatory protein”). Una vegada a l'espai intermembrana, el colesterol traspassa la membrana interna gràcies al receptor de benzodiacepines MBR (“mitocondrial-type benzodiazepine receptor”), que crea un canal de colesterol i l'introdueix finalment a la matriu. Finalment, a la cara matricial de la membrana interna es troba el citocrom p450scc, l'enzim que catalitza la transformació de colesterol en pregnenolona.
Mecanisme Els neuroesteroides són moduladors al·lostèrics dels receptors de membrana de molts neurotransmissors. Tot i que les investigacions sobre el mecanisme d'acció dels neuroesteroides encara es troben en una fase inicial, s'han estudiat a fons i s'han pres com a model per entendre el funcionament dos receptors dels neurotransmissors: GABAa i NMDA
GABAa Els neurotransmissors GABAa tenen activitat inhibidora del cervell. Els receptors GABAa permeten la inserció d'aquests neurotransmissors a les cèl·lules neuronals. Els neuroesteroides derivats 3α de la progesterona (com l'allopregnenolona) tenen activitat al·lostèrica positiva (pel que augmenten l'acció d'aquests receptors), actuant de manera semblant a com ho fa el fàrmac benzodiazepina, ja que ambdós augmenten la freqüència d'obertura del receptor (que funciona com un canal de Cl-), a més d'allargar la duració d'obertura (tal com fan els barbitúrics). Els receptors estan formats per diferents subunitats. Així com les benzodiacepines o els barbitúrics estan inactius amb la presència d'algunes subunitats concretes, els neuroesteroides 3α són sensibles a tota mena de subunitats, pel que sempre estan actius. Aquest al·losterisme positiu té activitat sedant. Per altra banda, altres neuroesteroides com els DHEA o els PregS tenen activitat al·lostèrica negativa, pel que inhibeixen el canal de Cl- reduint la freqüència d'obertura i així estimulant l'activació del cervell. Diversos estudis semblen demostrar que el grup de neuroesteroides amb al·losterisme negatiu presenten un grup sulfat, pel que els neuroesteroides sulfatats tenen activitat al·lostèrica negativa sobre els receptors GABAa i els no sulfatats, positiva.
NMDA Un dels receptors de neurotransmissors sobre el qual s'ha pogut avançar més en el seu estudi, és el receptor NMDA. Alguns neuoresteroides com el DHEA el PregS, o DHEAS són moduladors al·lostèrics positius pel receptor NMDA. Per una banda s'ha demostrat en experiments amb neurones de l'hipocamp que el PregS augmenta la freqüència i temps d'obertura del canal, augmentat d'aquesta forma l'entrada de Ca2+, provocat pel glutamat tot i que també s'ha trobat relació entre la glicina i el funcionament del receptor NMDA. Per altra banda trobem alguns neuroesteroides que actuen com moduladors al·lostèrics negatius com el sulfat de l'AlloP. Aquest neuroesteroide actua com a antagonista no competitiu i inhibeix l'acció dels receptors NMDA, reduint el flux de Ca2+
Aplicacions terapèutiques Efecte sedant miniatura|Alguns dels neuroesteroides més comuns Diversos neuroesteroides sintètics s'han usat com a sedants per a l'anestèsia general en processos quirúrgics. Els més utilitzats són alfaxolona, alfadolona, hidroxidiona i minaxolona. El primer a sortir al mercat fou hidroxidiona, que és un derivat esterificat 21-hidroxi-5β-pregnanediona. Hidroxidiona va ser usat com un bon agent anestèsic amb bon perfil de seguretat, però era dolorós i irritant quan era injectat probablement degut a la seva baixa solubilitat en aigua. Això va dur al desenvolupament de nous neuroesteroides. El nou medicament d'aquesta familia que sortí al mercat va ser una mescla d'alfaxolona i alfadolona, conegut com a Althesin. També es va deixar d'usar en humans degut a greus reaccions tòxiques, tot i que encara s'usa en medicina veterinària. El següent neuroesteroide anestèsic que sortí al mercat per a la medicina humana va ser la minaxolona, que és aproximadament tres vegades més potent que Althesin i reté el perfil favorable de seguretat, sense els problemes tòxics observats en l'Althesin. Tot i això, aquest medicament va ser finalment retirat del mercat, no per problemes en l'ús mèdic, sinó perquè estudis animals van suggerir gran carcinogenicitat i, ja que altres alternatives estaven disponibles, es va creure que el possible risc superava el benefici de mantenir el medicament al mercat.
Addicció a l'alcohol L'etanol provoca alguns efectes semblants als de l'allopregnenolona (AlloP, derivat de la pregnenolona), les benzodiacepines i els barbitúrics en els receptors GABAa, tenint així unes conseqüències semblants: té capacitat sedant, anticonvulsionant i en grans concentracions és capaç de dificultar la coordinació motora i tenir funció anestèsica. L'etanol i els neuroesteroides treballen en equip en la modulació al·lostèrica positiva d'aquests receptors. Diversos estudis han demostrat que la ingesta d'alcohol provoca un augment considerable en les concentracions d'AlloP i d'altres neuroesteroides al cervell. Aquesta activitat sembla seguir una distribució bifàsica, on l'etanol provoca l'efecte màxim quan arriba a una concentració de 2.5g/kg d'etanol, i a partir de llavors aquest efecte disminueix. Per tant, sembla que es pot deduir la ingesta o no d'alcohol d'un individu observant els nivells d'aquests neuroesteroides a les seves cèl·lules cerebrals.
A més, individus sense dependència per l'alcohol presenten grans augments en la concentració d'AlloP durant ingestes puntuals d'etanol, mentre que individus dependents de l'alcohol (amb un consum habitual) no mostren nivells tan elevats. Això mostra que quan l'individu es converteix tolerant a l'etanol es neutralitzen els augments bruscos de concentració d'AlloP i apareixen amb menys freqüència els efectes sedants produïts per l'alcohol. Aquesta tolerància disminueix la sensibilitat dels receptors GABAa, ja que les concentracions d'AlloP ja són prou grans i no és necessària una enorme atracció pel neuroesteroide. Això fa que en els processos de desintoxicació alcohòlica en què l'individu comença un procés d'abstinència a l'alcohol, els receptors GABAa augmenten la seva sensibilitat considerablement i mostren de nou i amb més duresa els efectes convulsionants, ja que ara els nivells d'AlloP disminueixen. Pel que fa a les solucions mèdiques, per una banda, en l'exposició a ingestes d'etanol (les quals provocarien un augment dels nivells d'AlloP i així un reforçament dels efectes alcohòlics) un bon pretractament seria l'ús de l'inhibidor finasterida, el qual inhibeix l'enzim 5α-reductasa que transforma la progesterona en AlloP.Finn DA, Ford MM, Wiren KM, Roselli CE, Crabbe JC. The role of pregnane neurosteroids in ethanol withdrawal: behavioral genetic approaches. Pharmacol Ther 2004; 101: 91-112 Per altra banda, un bon medicament per al tractament dels símptomes durant el procés de desintoxicació alcohòlica seria l'augment dels nivells de la mateixa AlloP, així neutralitzant els efectes convulsionants.
Efectes sobre el desenvolupament neuronal En el procés de transmissió dels estímuls al cervell dels mamífers i la focalització de senyal durant el desenvolupament neuronal, intervenen les interneurones gabèrgiques, del sistema gabèrgic.
Els neuroesteroides, exerceixen un paper molt important durant el desenvolupament neuronal, ja que intervenen en la maduració sinàptica. Per tant, poden alterar la localització i funcionament de les neurones gabèrgiques del cervell.
Pel que fa a investigacions, estudis amb animals han demostrat que els nivells corticals d'AlloP al cervell varien a mesura que es va desenvolupant aquest. En primer lloc a l'etapa prenatal trobem una notable presència de AlloP. En segon lloc al de naixement els nivells són menors. En tercer lloc durant la segona setmana de vida torna a haver-hi un altre augment. En una experiència basada a subministrar durant el cinquè dia post natal AlloP en una única quantitat de 10mg/kg s'observà que s'alterà el funcionament i localització de les neurones gabèrgiques del còrtex prefrontal y del tàlem dorsal medial en el cervell, obtenint uns resultats que indiquaren clarament que els nivells de neuroesteroides són importants pel correcte desenvolupament del sistema tàlem-cortical. Altres estudis mostren també com l'administració de neuroesteroides durant el període neonatal altera directament l'activitat de les vies neuroquímiques relacionades amb els trastorns psicòtics, com és el cas de l'esquizofrènia. L'esquizofrènia es creu que està relacionada amb els neuroesteroides, ja que aquests alteren les capacitats perceptives controlades per l'eix tàlem-cortical i, per tant, produeixen trastorns en la inhibició de la PPI (considerat un dels principals models d'esquizofrènia en animals).
Epilèpsia miniatura|Molècula de ganaxolona Durant els darrers anys s'ha investigat la possibilitat d'utilitzar el reemplaçament de neuroesteroides sintètics com a tractament altament efectiu per l'epilèpsia cateminal, ja que es creu que l'efecte al·lostèric positiu que poden realitzar alguns neuroesteroides sobre els receptors GABA, permetrien un control més eficaç dels atacs epilèptics.