Làcid hialurònic, hialuronà és un glicosaminoglicà aniònic i no sulfatat àmpliament distribuït pels teixits connectiu, epitelial i neuronal. És únic entre els glicosaminoglicans, ja que no està sulfatat, es forma al plasma en comptes de formar-se en l'aparell de Golgi i pot ser una molècula molt gran, amb un pes molecular que normalment arriba a milions.Frasher, J.R.E et al' (1997). "Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover" (PDF). Journal of Internal Medicine 242: 27–33. doi:10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x. L'àcid hialurònic és també un component de la càpsula extracel·lularSugahara, K.; N.B. Schwartz and A. Dorfman (1979). "Biosynthesis of hyaluronic acid by Streptococcus". Journal of Biological Chemistry 254 (14): 6252–6261. de l'estreptococus del grup A, i es creu que té un paper a la virulència.Wessels, M.R.; A.E. Moses, J.B. Goldberg and T.J. DiCesare (1991). "Hyaluronic acid capsule is a virulence factor for mucoid group A streptococci". PNAS 88 (19): 8317–8321. doi:10.1073/pnas.88.19.8317. Schrager, H.M.; J.G. Rheinwald and M.R. Wessels (1996). "Hyaluronic acid capsule and the role of streptococcal entry into keratinocytes in invasive skin infection". Journal of Clinical Investigation 98 (9): 1954–1958. doi:10.1172/JCI118998.
Funcions Fins a finals de 1970, l'àcid hialurònic era descrit com un polímer de carbohidrat omnipresent que és part de la matriu extracel·lular.Toole, B.P. (August 2000). "Hyaluronan is not just a goo! (.pdf)". Journal of Clinical Investigation 106 (3): 335–336. doi:10.1172/JCI10706. Per exemple, l'àcid hialurònic és el major component del líquid sinovial i va ser descobert per incrementar la viscositat del líquid. Juntament amb la lubricina, és un dels components lubricants del líquid. L'àcid hialurònic és un component importat del cartílag articular, on està present com una coberta per cada cèl·lula (condròcits). Quan monòmers d'agrecan envolten l'àcid hialurònic en presència de la proteïna d'unió, es formen grans agregats carregats negativament. Aquests agregats absorbeixen aigua i són responsables de l'elasticitat del cartílag (la seva resistència a la compressió). El pes molecular de l'àcid hialurònic al cartílag disminueix amb l'edat, però la quantitat augmenta.Holmes et al. (1988) Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size. Biochem J 250:435-441. L'àcid hialurònic és també el component majoritari de la pell, on es troba involucrat en la reparació del teixit. Quan la pell s'exposa excessivament als rajos UVB, s'inflama (cremada solar) i les cèl·lules de la dermis aturen de produir tant àcid hialurònic, i augmenta el ritme de degradació. El productes de la degradació de l'àcid hialurònic també s'acumulen a la pell després de l'exposició a rajos UV.Averbeck M et al. (2007) Differential regulation of hyaluronan metabolism in the epidermal and dermal compartments of human skin by UVB irradiation. J Invest Dermatol 127:687-697. A més de ser abundant a la matriu extracel·lular, l'àcid hialurònic també contribueix a la hidrodinàmica dels teixits, al moviment i proliferació cel·lular i participa en les interaccions superficials de la cèl·lula, notablement en les quals inclouen els seus receptors primaris, CD44 i RHAMM. La regulació de CD44 és acceptada com un marcador de l'activació cel·lular als limfòcit. La contribució de l'àcid hialurònic al creixement dels tumors pot ser deguda a la seva interacció amb el CD44. El receptor CD44 participa en les interaccions d'adhesió requerides per les cèl·lules tumorals. Encara que l'àcid hialurònic s'uneix al receptor CD44, és evident que els productes de la seva degradació transdueixen el seu senyal inflamatori per mitjà dels receptors TLR2 i TLR4 en macròfags i cèl·lules dendrítiques. TLR i l'àcid hialurònic participen la immunitat innata. Les altes concentracions d'àcid hialurònic als cervells de les rates joves i reduïdes als de les rates adultes suggereixen que també intervé en el desenvolupament del cervell.Glycosaminoglycans of Brain during Development. R. U. Margolis, R. K. Margolis, L. B. Chang, and C. Preti. BIOCHEMISTRY VOL. 14, NO. I, 1975. Pg. 85. Consultat 1/17/08.
Estructura L'estructura química de l'àcid hialurònic va ser determinada en torn la dècada de 1950 al laboratori de Karl Meyer. L'àcid hialurònic és un polímer de disacàrids, els quals estan compostos d'àcid D-glucorònic i D-N-acetilglucosamina, units per enllaç glicosídic β-1,4 i β-1,3 alternativament. L'àcid hialurònic pot tenir una llargària de 25,000 repeticions de disacàrids. Es poden registrar polímers de l'àcid hialurònic de 5,000 fins a 20,000,000 Da. El pes molecular mitjà al líquid sinovial humà és 3-4 milions Da, i el pes de l'àcid hialurònic purificat del cordó umbilical humà és de 3,140,000 Da.Saari H et al. (1993) Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17:403-415. L'àcid hialurònic és energèticament estable en part per l'estereospecificitat dels seus components de disacàrids. Voluminosos grups de cada molècula de sucre estan en posicions estèriques favorables, mentre que els petits hidrògens assumeixen les posicions axials desfavorables.
Síntesi biològica L'àcid hialurònic es sintetitza per una classe de proteïnes integrals de membrana anomenades àcid hialurònic sintases, de quines els vertebrat tenen tres tipus: HAS1, HAS2 i HAS3. Aquests enzim allarguen l'àcid hialurònic afegint repeticions d'àcid glucorònic i N-acetilglucosamina als naixents polisacàrids mentre aquest és extrudit via ABC-transportador a través de la membrana cel·lular fins a l'espai extracel·lular.Schulz,T.; Schumacher,U.; Prehm,P. Hyaluronan export by the ABC transporter MRP5 and its modulation by intracellular cGMP. J.Biol.Chem.282,20999-21004 La síntesi de l'àcid hialurònic (AHS) pot ser inhibida selectivament (sense inhibir altres glicosaminoglicans) i pot ser provada útilment per prevenir la metàstasi de les cèl·lules tumorals malignes.Yoshihara S, Kon A, Kudo D, Nakazawa H, Kakizaki I, Sasaki M, Endo M, Takagaki K., A hyaluronan synthase suppressor, 4-methylumbelliferone, inhibits liver metastasis of melanoma cells. FEBS Lett 2005;579:2722–6.
Cèl·lules receptores d'àcid hialurònic Fins ara, les cèl·lules receptores que han estat identificades per l'àcid hialurònic es classifiquen en tres grups principals: CD44, RHAMM (Receptor d'AH mitjançant motilitat) i ICAM-1(molècula d'adhesió intracel·lular). CD44 i ICAM-1 eren també conegudes com a molècules d'adhesió cel·lular amb altres lligand reconeguts abans que la seva unió amb l'àcid hialurònic fos descoberta.Wayne D. Comper, Extracellular Matrix Volume 2 Molecular Components and Interactions, 1996, Harwood Academic Publishers CD44 està distribuït a través del cos, i la formal demostració de la unió AH-CD44 va ser proposada per Aruffo et al. l'any 1990.Aruffo A., et al. Cell, 1990, 61: 1303-1313 Des d'aquesta data és reconegut com el principal receptor cel·lular superficial per l'AH. CD44 participa en les interaccions de la cèl·lula amb AH i en altres funcions com una part important en diversos fets psicològics,W. Y. John Chen and Giovanni Abatangelo, Wound Repair and Regeneration, 1999, 7: 79-89 com agregació cel·lular, migració, proliferació i activació, adhesió cèl·lula-cèl·lula i cèl·lula-substrat, endocitosi d'AH que condueix al catabolisme de l'àcid hialurònic en macròfags i l'acoblament de matrius d'AH i proteoglicans. Dos papers significatius del CD44 a la pell van ser proposats per Kaya et al.Kaya G. et al. Genes & Development, 1997, 15: 996-1007 El primer és la regulació de la proliferació dels queratinòcits en resposta a estímuls extracel·lulars i la segona és el manteniment local de l'homeòstasi de l'AH. ICAM-1 és coneguda com a receptor metabòlic de superfície cel·lular per AH i aquesta proteïna és responsable de la clarificació de l'AH de la limfa i el plasma sanguini.Laurent U. B. G. and Reed R. K. Advanced Drug Delivery Reviews, 1991, 7: 237-256 La unió lligand-receptor provoca una cascada altament coordinada de fets que inclouen la formació de vesícules d'endocitosi, la seva fusió amb els lisosomes primaris, digestió enzimàtica fins monosacàrids, transport actiu transmembrana d'aquests sucres, fosforilació de GlcNAc i deacetilació enzimàtica.Fraser J. R. E. et al. Biochemical Journal, 1988, 356: 153-158Campbell P. et al. Hepatology, 1990, 11: 199-204 Com el seu nom indica, ICAM-1 també pot servir com a molècula d'adhesió cel·lular i la unió d'AH amb ICAM-1 contribueix al control de l'activació inflamatòria.
Degradació L'àcid hialurònic és degradat per una família d'enzims anomenats hialuronidases. Als humans hi ha almenys set tipus d'aquests enzims, bastants dels quals suprimeixen tumors. Els productes de degradació de l'àcid hialurònic, els oligosacàrids i moltes molècules de baix pes molecular d'AH, mostren propietats pro-angiogièniques. A més a més, estudis recents mostren que els fragments d'AH, no les naixents masses de molècules d'AH, poden induir respostes inflamatòries en macròfag i cèl·lules dendrítiques en ferides dels teixits i en rebujos de trasplantaments de pell.
Paper de l'àcid hialurònic a la reparació de ferides La pell proveeix una barrera mecànica el medi extern i actua prevenint l'ingrés d'agents infecciosos.Kennndy J. F., et al., HA, Volume 2 Biomedical, Medical and Clinical Aspects, 2002, Woodhead Publishing Limited. Un cop infectada, els teixits inferiors s'exposen a una infecció, així que una curació ràpida i efectiva és crucial per reconstruir la funció de la barrera. La curació de ferides de la pell és un procés complex que inclou molts processos d'interacció. Després els següents passos són inflamació, formació de grànuls als teixits, reepitelització i remodelació. Els papers proposats de l'AH en aquesta seqüència de curació de ferides són exposats detalladament a continuació.
Inflamació Molts factors biològics, com factors de creixement, citocines i eicosanoids, són generats per processos inflamatoris. Aquests factors són necessaris per als següents passos de la curació de ferides per la seva participació a promoure la migració de cèl·lules inflamatòries, fibroblasts i cèl·lules endotelials al lloc de la ferida. El teixit ferit, en la fase primerenca de la inflamació, per la reparació de la ferida hi és abundant l'AH, probablement un reflex de l'incrementa de la seva síntesi. L'àcid hialurònic actua com un promotor de la inflamació primerenca el qual és crucial en tot el procés de curació de la ferida de la pell. Les cèl·lules endotelials, en resposta a citocines inflamatòries com TNF-α i lipopolisacàrids bacterians, també sintetitzen AH i aquest facilita l'adhesió primària dels limfòcits activats per citocines que expressen variants de CD44 d'unions amb àcid hialurònic sota condicions de fluid laminar i estàtic.Mohamadzadeh M., et al., The Journal of Clinical Investigation, 1998, 101: 97-108 Resulta d'interès que l'AH té dues funcions contradictòries en el procés inflamatori. No només promou la inflamació com dit abans, sinó que també pot moderar la resposta inflamatòria, contribuint a l'estabilitat de la granulació de matriu del teixit, com es descriurà a continuació.
Granulació i organització de la matriu del teixit