miniatura|Estructura de l'Annexina III humana LAnnexina és el nom comú que reben un grup de proteïnes cel·lulars, que es troben en tots els regnes (animal, vegetal i fong) excepte als bacteris. Als humans, l'annexina es troba dins de les cèl·lules. Tot i això algunes annexines (annexina A1, A2, A5) han estat trobades també fora d'ella, per exemple, a la sang. Ara bé, la manera com l'annexina és transportada fora de la cèl·lula cap a la sang és un misteri, ja que els manca el pèptid senyal necessari que porta la informació perquè una proteïna pugui ser secretada fora d'ella. És coneguda també com a lipocortina.MeSH Annexins Les Lipocortines suprimeixen la fosfolipasa A2. Aquest és el mecanisme pel qual els glucocorticoids (principalment el cortisol) inhibeixen la inflamació.
Introducció La família de proteïnes anomenades annexines ha anat creixent des que la seva associació amb les membranes intracel·lulars va ser per primer cop presentada l'any 1977.Donnelly SR, Moss SE (June 1997)."Annexins in the secretory pathway ". Cell. Mol. Life Sci. 53 (6): 533–8. doi:10.1007/s000180050068. PMID 9230932. El reconeixement que aquestes proteïnes eren membres d'una ampla família de proteïnes va esdevenir-se, per primer cop, després de comparacions amb altres seqüències proteiques i la seva reactivitat creuada amb anticossos.Geisow M J, Fritsche U, Hexham J M, Dash B, Johnson T (April 1986). "A consensus sequence repeat in Torpedo and mammalian calcium-dependent membrane binding proteins". Nature 320 (6063): 636–38. doi:10.1038/320636a0. PMID 2422556. Un d'aquests treballadors (Geisow) les va designar amb el nom d'Annexina poc després.Geisow M J, Walker J H, Boustead C, Taylor W (April 1987). "Annexins - a new family of Ca2+ -regulated phospholipid-binding protein". Biosci. Rep. 7 (4): 289–98. doi:10.1007/BF01121450. PMID 2960386.
L'any 2002 ja hi havia 160 proteïnes annexines identificades en 65 espècies diferents.Gerke, V. & Moss, S. (2002). "Annexins: form structure to function.". Physiol. Rev. 82 (2): 331–71. doi:10.1152/physrev.00030.2001. PMID 11917092 El criteri que s'ha seguit per incloure una proteïna en el grup de les annexines és que ha de ser capaç d'unir-se a fosfolípids carregats negativament en un procés depenent de calci i que ha de portar una seqüència repetida de 70 aminoàcids anomenada ‘repetició annexina’.
L'estructura bàsica de l'annexina està composta per dos grans dominis. El primer està localitzat al Terminal –COOH i s'anomena regió ‘cor’. La segona es troba al terminal NH2- i s'anomena regió ‘cap’.Oling F, Santos JS, Govorukhina N, Mazères-Dubut C, Bergsma-Schutter W, Oostergetel G, Keegstra W, Lambert O, Lewit-Bentley A, Brisson A (December 2000). "Structure of membrane-bound annexin A5 trimers: a hybrid cryo-EM - X-ray crystallography study". J. Mol. Biol. 304 (4): 561–73. doi:0.1006/jmbi.2000.4183. PMID 11099380 La primera consisteix en un disc d'hèlix alfa. El costat convex del disc té 2 llocs d'unió al calci. Són importants per permetre la interacció amb els fosfolípids a la membrana plasmàtica. L'altra regió es troba al costat còncau del la regió ‘cor’ i és important per proporcionar un lloc d'unió per les proteïnes citoplasmàtiques. Algunes annexines poden fosforilar-se i causar canvis d'afinitat amb el calci a la regió ’cor’, o bé alterar la interacció amb les proteïnes del citoplasma.
Són importants en alguns processos cel·lulars i fisiològics com la proporció d'una coberta a la membrana la qual és important en el canvis de forma de la cèl·lula. També se sap que estan involucrades en el tràfic i organització de vesicules, l'exocitosi, endocitosi i la formació del canal iònic de calci.Gerke V, Creutz CE, Moss SE (June 2005). "Annexins: linking Ca2+ signalling to membrane dynamics". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6 (6): 449–61. doi:10.1038/nrm1661. PMID 15928709 Aquestes proteïnes també es relacionen, quan es troben en l'espai extracel·lular, amb la fibrinolisi, la coagulació, la inflamació i l'apoptosi.van Genderen HO, Kenis H, Hofstra L, Narula J, Reutelingsperger CP (June 2008). "Extracellular annexin A5: functions of phosphatidylserine-binding and two-dimensional crystallization". Biochim. Biophys. Acta 1783 (6): 953–63. doi:10.1016/j.bbamcr.2008.01.030. PMID18334229.
El primer estudi a identificar les annexines va ser publicat per Creutz et al. (1978).Creutz Carl E., Pazoles Christopher J., Pollard Harvey B. (April 1978). "Identification and purification of an adrenal medullary protein (synexin) that causes calcium-dependent aggregation of isolated chromaffin granules". Journal of Biological Chemistry 253 (8): 2858–66. PMID632306. Dits autors van usar glàndules d'adrenalina d'un boví i van identificar-hi una proteïna dependent de calci la qual era responsable de l'agregació de grànuls i la membrana plasmàtica. Aquesta proteïna va ser anomenada sinexina, nom que prové de la paraula grega “synexis” que significa “reunió”.
Estructura Algunes famílies de les annexines han estat identificades segons la seva estructura i les seves funcions. No obstant, totes les annexines comparteixen una organització comuna que inclouen dues regions diferents: El cor de l'annexina i el terminal amino (N). La primera roman inalterada mentre que, per contra, la segona canvia enormement. Aquesta variabilitat és una construcció física per la variació entre subfamílies d'annexines.
El ‘cor’ de l'annexina, que està format per 310 aminoàcids té 4 seqüències de repetició, cada una compresa de 5 hèlix alfa. L'excepció és l'annexina A-VI que té dos dominis “cor” connectats per un enllaçant flexible. Aquesta annexina va ser produïda per via de duplicació i la fusió dels gens per l'A-V i l'A-X i, per tant, la seva longitud no será discutida. Les quatre repeticions d'annexina produeixen una proteïna corbada i permeten que hi hagi diferències funcionals gràcies a l'estructura d'aquesta. El costat còncau del ‘cor’ d'annexina actua recíprocament amb el terminal amino i amb missatgers citosòlics secundaris, mentre que el costat convex conté llocs d'unió específics per calci.Concha NO, Head JF, Kaetzel MA, Dedman JR, Seaton BA (September 1993). "Rat annexin V crystal structure: Ca(2+)-induced conformational changes". Science (journal) 261 (5126): 1321–4. doi:10.1126/science.8362244. PMID8362244. Cada ‘cor’ d'annexina té un lloc d'unió amb el calci de tipus II, també conegut com un tipus d'annexina; aquests llocs són la ubicació típica d'interaccions iòniques de la membrana. No obstant, altre mètodes de connexions amb la membrana són possibles. Per exemple, l'A-V esposa un residu de triptòfan sobre els llocs d'unió del calci que poden interaccionar amb la cadena hidrocarbonada de la bicapa lipídica.
Les diferents estructures del terminal-N confereixen especificitat a la senyalització intracel·lular de l'annexina. En totes elles es pensa que aquest terminal se situa dins el costat còncau del cor de l'annexina i es plega separadament de la resta de la proteïna.. L'estructura d'aquesta regió pot ser dividida en dues amples categories: el curt i el llarg terminal-N. El primer, com es veu a l'A-III, consisteix en 16 o menys aminoàcids i es mou al llarg del costat còncau del cor de l'annexina interaccionant-hi mitjançant ponts d'hidrogen. Es pensa que estabilitza el complex de l'annexina per incrementar el nombre d'unions amb el calci i, a més, poden ser els llocs on es duen a terme modificacions post-traduccionals.. Per contra, el terminal-N llarg pot tenir fins a 40 residus I té un paper més complex en la senyalització de l'annexina. . Per exemple, en l'A-I aquest terminal es plega com una hèlix alfa amfipàtica I s'insereix en el ‘cor’ de la proteïna, desplaçant l'hèlix D de la seqüència de repetició de l'annexina III. No obstant això, durant els enllaços amb el calci, és empès for a del ‘cor’ de l'annexina per canvis conformacionals dintre de la proteïna. Per tant, el terminal-N pot interaccionar amb altres proteïnes, principalment la família de proteïnes S-100, i inclou llocs de fosforilació els quals permeten properes senyalitzacions. L'A-II també pot utilitzar el terminal-N llarg per formar heterotrímers entre una proteïna S-100 i dos annexines perifèriques. La diversitat quant a l'estructura és la raó per l'ampla gamma funcional d'aquests complexos missatgers intracel·lulars.
Localització a la cèl·lula. Membrana Les annexines estan caracteritzades per la seva habilitat dependent de calci d'unir-se a fosfolípids carregats negativament. (p.e. a les parets de les membranes).Gerke V, Moss SE (June 1997). "Annexins and membrane dynamics". Biochim. Biophys. Acta 1357 (2): 129–54. doi:10.1016/S0167-4889(97)00038-4. PMID9223619. Estan localitzades en algunes, però no totes, les superfícies dins la cèl·lula, les quals serien evidències de l'heterogeneïtat de la distribució del calci dins la cèl·lula.
Nucli Les espècies d'annexina II,V,XI han estat trobades dins les membranes. S'ha vist que l'activitat de la tirosina-cinasa augmenta els nivells de concentració de les annexines II i V dins el nucli. L'annexina XI predomina dins del nucli però no en el nuclèol. Durant la profase aquesta es traslladarà cap a l'envoltori nuclear.Tomas, A. & Moss, S. (2003). "Calcium- and Cell Cycle-dependent Association of Annexin 11 with the Nuclear Envelope.". J. Biol. Chem. 278 (22): 20210 –20216. doi:10.1074/jbc.M212669200. PMID12601007.
Ossos Les annexines són abundants en les vesícules de la matriu dels ossos i es relacionen amb l'entrada de vesícules de Ca2+ durant la formació de la hydroxyapatite.Genge BR, Wu LN, Wuthier RE (March 1990). "Differential fractionation of matrix vesicle proteins. Further characterization of the acidic phospholipid-dependent Ca2+–binding proteins". J. Biol. Chem. 265 (8): 4703–10. PMID2155235 No està estudiat del tot aquest fenomen, però es creu que les annexines desenvolupen un paper important a l'hora de tancar el coll de les vesícules de la matriu tal com fa a l'endocitosi.
Rol en el transport vesicular Exocitosi S'ha observat que les annexines desenvolupen un paper al llarg de la via de l'exocitosi, exactament en etapes posteriors, a prop o a la membrana cel·lular. Una de les proves que certifiquen aquest fet és que s'han trobat annexines en organismes inferiors com el Paramecium, a través del reconeixement d'anticossos. L'annexina VII va ser la primera a ser descoberta mentre es feia una recerca sobre les proteïnes que incitaven el contacte i la fusió de grànuls chromaffin. No obstant, estudis in vitro han mostrat que aquesta annexina no promou la fusió de membranes, només l'apropament entre una i altra.
Endocitosi S'ha trobat que les annexines estan, també, implicades en el transport i la classificació de fenòmens endocitòtics. L'annexina I és un substrat de l'EGF (el factor de creixement epidèrmic) tirosina-cinasa que es fosforila al terminal-N quan el receptor és interioritzat. Seqüències senyal específiques han estat trobades al terminal-N de les annexines I i II, les quals són útils durant la classificació de vesícules endocítiques. Estan presents en diferents processos endocitòtics. L'annexina VI, com es pensa, està implicada en processos de gemmació depenent de clatrina, on l'annexina II està present tant a l'èster colesteril internalitzat com en la biogènesi d'endosomes multi vesiculars.
Scaffolding de membrana