miniatura|Cristalls d'Insulina La insulina és una hormona que té efectes importants sobre el metabolisme i altres funcions de l'organisme. La insulina fa que les cèl·lules del fetge, dels músculs i del teixit adipós agafin la glucosa de la sang, que aquesta sigui emmagatzemada en forma de glicogen al fetge i als músculs i que s'aturi l'ús del greix com a font d'energia. Quan el nivell d'insulina és baix o nul, la glucosa no és captada per les cèl·lules del cos i aquest comença a utilitzar el greix com a font d'energia, per exemple, mitjançant la transferència de lípids del teixit adipós al fetge per tal de mobilitzar-los com a font energètica. Per tant, el nivell d'insulina és un mecanisme central de control metabòlic, alhora que la seva situació també és utilitzada com un senyal de control d'altres sistemes del cos, com ara la captació d'aminoàcids per les cèl·lules. També té diversos efectes anabòlics a l'organisme.
La insulina és utilitzada en medicina per tractar algunes formes de diabetis mellitus, ja que aquesta malaltia apareix quan el control dels nivells d'insulina no funciona correctament. Els pacients amb diabetis mellitus de tipus 1, que no la produeixen, depenen de la insulina externa per a la seva supervivència, la qual s'acostuma a injectar per via subcutània. Els pacients amb diabetis mellitus de tipus 2, en canvi, són resistents a la insulina, per la qual cosa en poden patir deficiències més relatives. Aquests pacients poden necessitar eventualment insulina quan altres medicaments no aconsegueixen controlar adequadament els nivells de glucosa en sang.
La insulina és una hormona peptídica formada per 51 aminoàcids i té un pes molecular de 5808 Da. Es produeix als illots de Langerhans, al pàncrees. El nom prové de la paraula insula, que significa “illa” en llatí. miniatura|esquerra|1.Preproinsulina (Lguia, B cadena, C cadena, A cadena); proinsulina consisteix BCA, sense 2.L plegament espontani 3.Cadenes A i B unides per ponts sulfurs 4.Guia i la cadena C són tallades 5.Restes d'insulina La seva estructura varia lleugerament entre les diferents espècies animals. La d'origen porcí és de les més semblants a la dels humans.
Genètica La proinsulina, precursora de la insulina, és codificada pel gen INS, localitzat al cromosoma 11p15.5.
Al·lels S'han identificat una varietat considerable d'al·lels mutants en la regió que codifica el gen.
Regulació Hi ha diverses seqüències reguladores a la regió promotora del gen de la insulina humana, on s'uneixen els factors de transcripció. En general, les caixes A s'uneixen als factors Pdx1, les caixes E als NeuroD, les caixes C als MafA i les seqüències anomenades elements de resposta al cAMP s'uneixen als factors de transcripció CREB. També existeixen silenciadors que inhibeixen la transcripció.
+ Les seqüències reguladores i els seus factors de transcripció pel gen de la insulina. Seqüència reguladora Factor de transcripció ILPR Par1 A5 Pdx1 element regulador negatiu (NRE) receptor glucocorticoide, Oct1 Z (superposat a NRE i C2) ISF C2 Pax4, MafA(?) E2 USF1/USF2 A3 Pdx1 CREB RE - CREB RE CREB, CREM A2 - CAAT enhancer binding (CEB) (parcialment superposada a A2 i C1) - C1 - E1 E2A, NeuroD1, HEB A1 Pdx1 G1 -
Estructura proteica Dins dels vertebrats, hi ha molta similitud entre els tipus d'insulina. La insulina bovina difereix de la dels humans en tres residus d'aminoàcids i la porcina només en un. Fins i tot, la d'alguns tipus de peixos és suficientment semblant per ser clínicament efectiva en humans. La insulina d'alguns invertebrats, com la del nematode Caenorhabditis elegans, és molt semblant a la humana, té efectes similars a les cèl·lules i es produeix d'una manera força anàloga. Al llarg del temps evolutiu, la insulina ha estat fortament conservada, cosa que suggereix el seu caràcter central en el control metabòlic dels animals. El pèptid C (producte del desdoblament de la proinsulina), però, difereix molt més entre les espècies; es tracta també d'una hormona, però d'una de secundària.
miniatura|L'estructura de la insulina. A l'esquerra hi ha representat el model de boles del monòmer de la insulina, que és biològicament actiu. El carboni està en verd, l'hidrogen en blanc, l'oxigen en vermell i el nitrogen en blau. El dibuix de la dreta representa l'hexàmer de la insulina, és a dir, la forma com s'emmagatzema. La cadena A és la de color blau, mentre que la cadena B s'ha representat de blau cyan. El groc representa els ponts disulfur i les esferes de color magenta són els ions de zinc.
La conformació estructural de la insulina és essencial per a la seva activitat com a hormona. La insulina és produïda i emmagatzemada a l'organisme com un hexàmer (unitat de sis molècules d'insulina), mentre que la seva forma activa és el monòmer, és a dir, la molècula d'insulina sola. L'hexàmer és una forma inactiva que presenta estabilitat a llarg termini i serveix per mantenir protegida i alhora fàcilment disponible la insulina, ja que en forma monomèrica és altament reactiva.
A l'aparell de Golgi, la proinsulina és enviada a l'interior de vesícules secretores i d'emmagatzematge riques en Zn2+ i Ca2+, on es formen espècies hexamèriques de la proinsulina amb dos àtoms de zinc per cada hexàmer de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin), que posteriorment és convertit en l'hexàmer d'insulina (Zn2+)2(Ca2+)(In), gràcies a l'acció d'enzims proteolítics i amb la producció de la proteïna C.
La conversió entre la forma hexamèrica i monomèrica és una de les característiques fonamentals de les fórmules d'injecció de la insulina, ja que l'hexàmer és molt més estable que el monòmer, la qual cosa és desitjable des d'un punt de vista pràctic. No obstant això, el monòmer és la forma més reactiva de l'hormona perquè la seva difusió és molt més ràpida, ja que la difusió d'una partícula és inversament proporcional a la seva mida. Si el medicament reacciona ràpidament, no cal que les injeccions precedeixin els àpats per hores, cosa que dona als diabètics una major flexibilitat en el seu horari diari. Alguns preparats d'insulina tenen variacions en almenys dos aminoàcids per tal que quan sigui injectada tingui menor tendència a formar agregats hexamèrics i la seva acció sigui ràpida.
Síntesi, alliberament, efectes fisiològics i degradació La insulina és produïda al pàncrees i alliberada quan es detecta algun dels diversos estímuls que existeixen, que inclouen la ingesta de determinades proteïnes i de glucosa, les quals passen a la sang a partir dels aliments digerits. Molts hidrats de carboni produeixen glucosa i per això fan augmentar els nivells de glucosa en sang, de manera que s'allibera insulina. Després, a les cèl·lules diana s'inicia una transducció de senyal que comporta l'augment de la captació de glucosa i el seu emmagatzematge. Finalment, la insulina secretada es degrada i finalitza la resposta.
Síntesi miniatura|369px|La insulina està sotmesa a nombroses modificacions posttraduccionals al llarg de la seva producció. La producció i la secreció són força independents; la insulina produïda s'emmagatzema abans de ser secretada. Tant el pèptid C com la insulina madura són biològicament actius. En aquesta imatge, els components de la cèl·lula i les proteïnes no estan a escala. Als mamífers, la insulina és sintetitzada a les cèl·lules beta dels illots de Langerhans del pàncrees. Aquest òrgan és primordialment una glàndula exocrina, ja que conté d'un a tres milions d'illots de Langerhans constituïts en un 60-80% per cèl·lules beta, mentre que la part endocrina només representa un 2% de la seva massa total.
A les cèl·lules beta, la insulina se sintetitza a partir de la molècula precursora proinsulina, gràcies a l'acció dels enzims proteolítics, coneguts com a convertases prohormones (PC1 i PC2), així com l'exoproteasa carboxipeptidasa E. Les modificacions de la proinsulina consisteixen a eliminar la regió del centre anomenada pèptid C i deixar lliure els seus extrems C-terminal i N-terminal. Aquests extrems lliures, que tenen 51 aminoàcids en total i formen les cadenes A (21 aa) i B (30 aa), s'uneixen per mitjà de ponts disulfur. Encara que el pèptid C va ser descobert després que les cadenes A i B, la seqüència primària de la proinsulina és B-C-A.
La producció endògena d'insulina està regulada en diverses etapes al llarg de la via de síntesi: En la transcripció del gen de la insulina En l'estabilitat de l'ARN missatger. En la traducció de l'ARN missatger. En les modificacions post-traduccionals.
S'ha demostrat que la insulina i les proteïnes que hi estan relacionades també es produeixen al cervell i que els nivells reduïts d'aquestes proteïnes estan vinculats a la malaltia d'Alzheimer.
Alliberament Les cèl·lules beta dels illots de Langerhans alliberen la insulina en dues fases. La primera fase de l'alliberament es desencadena ràpidament com a resposta a l'augment dels nivells de glucosa en sang. En la segona fase s'elimina de forma més lenta la insulina de les vesícules recent formades, que s'activen independentment dels nivells de sucre.
La seqüència de l'alliberament de la primera fase és la següent: La glucosa penetra en les cèl·lules beta a través del transportador de glucosa GLUT2. La glucosa indueix la glucòlisi i el cicle respiratori, on es produeixen molècules d'ATP per processos oxidatius. Els canals de potassi (K+) dependents dels nivells d'ATP i, per tant, dependents dels nivells de glucosa en sang, es tanquen i la membrana de les cèl·lules es despolaritza. Com a conseqüència de la despolarització, els canals de calci (Ca2+) regulats per voltatge s'obren i el calci entra a les cèl·lules. L'increment del nivell de calci provoca l'activació de la fosfolipasa C, que trenca el fosfolípid de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfat en inositol 1,4,5-trifosfat i diacilglicerol. L'inositol 1,4,5-trifosfat (IP3) s'uneix als receptors proteics de la membrana del reticle endoplasmàtic. Això permet l'alliberament de calci del reticle endoplasmàtic a través dels canals IP3, de manera que la concentració de calci a l'interior de la cèl·lula encara augmenta més. Quan l'increment de calci intracel·lular és prou significatiu, s'allibera la insulina que prèviament ha estat sintetitzada i emmagatzemada a les vesícules secretores.
Aquest és el mecanisme principal per alliberar insulina. A més, part d'aquest alliberament acostuma a produir-se amb la ingesta d'aliments, no només amb la ingesta de glucosa o hidrats de carboni, i les cèl·lules beta són també influenciades d'alguna manera pel sistema nerviós autònom. Els mecanismes de senyalització que controlen tots aquests vincles encara no s'entenen completament.
Existeixen altres substàncies que també estimulen l'alliberament d'insulina: els aminoàcids de les proteïnes ingerides, l'acetilcolina alliberada per les terminacions del nervi vague (sistema nerviós parasimpàtic), la colecistoquinina llançada per les cèl·lules enteroendocrines de la mucosa intestinal i el pèptid insulinotròpic dependent de glucosa (GIP). Els tres aminoàcids alanina, glicina i arginina actuen de forma similar a la glucosa i alteren el potencial de membrana de les cèl·lules beta. L'acetilcolina provoca l'alliberament a través de la fosfolipasa C, mentre que la colecistoquinina actua a través del mecanisme de l'adenilat ciclasa.