En biologia cel·lular i molecular, un receptor tirosina-cinasa (RTK) és un receptor cel·lular associat a una via de senyalització intracel·lular, caracteritzat per pertànyer a la família dels receptors amb activitat enzimàtica intrínseca o associada i per posseir com lligands la insulina, el factor de creixement epidèrmic, el factor de creixement de fibroblasts, les neurotrofines i altres factors tròfics. En aquests casos, l'enllaç d'una molècula de senyalització al receptor de la membrana activa l'activitat enzimàtica inherent del receptor. Quan les molècules de senyalització s'uneixen als RTK, fan que els altres receptors veïns s'assocïin entre si formant dímers reticulats. Aquestes estructures activen l'enzim tirosina cinasa, que desenvoluparà processos de fosorilació.
Les característiques moleculars del receptor comprenen la possessió hèlix alfa transmembrana individual, tot i que la proteïna intrínseca posseeix un domini citosòlic amb activitat tirosina cinasa, i la seva via de transducció del senyal implica la proteïna G monomèrica Ras associada a MAPK, via IP3/DAG o via PI-3 kinasa.
Dels 90 gens que codifiquen proteïnes amb activitat tirosina cinasa, tan sols 58 codifiquen receptors, els quals estan dividts en 20 subfamílies; principalment diferenciades degut a l'estructura del domini extracel·lular. Entre aquestes subfamílies, cal destacar que algunes estan estretament relacionades amb malalties oncològiques.
Estructura alt=RTK. Proçes de senyalització|miniatura|532x532px|Estructura del receptor tirosina-cinasa. La majoria de RTKs són receptors de subunitats individuals, però n'hi d'altres que actuen com a complexos multimèrics. Cada monòmer està format per un domini transmembrana (hidrofòbic), un domini extracel·lular N terminal glicosilat amb grans quantitats de ponts disulfur (implicat en el procés de dimerització dels receptors i, per tant, en el reconeixement de lligand) i un domini intracel·lular C terminal. Els receptors s'insereixen a la membrana gràcies al seu domini transmembrana, que té una estructura secundària d'hèlix alfa constituïda per uns 25-38 aminoàcids. A més, aquest domini és crucial a l'hora de la formació i l'establització dels dímers de les cadenes receptores. En l'entorn dels lípids de la membrana cel·lular, les hèlix alfa no es troben covalentment oligomeritzades.
El domini citoplasmàtic del RTK (C terminal) juga un rol important amb l'activitat de la tirosina cinasa, ja que està implicat en la catàlisi de l'ATP. A més, inclou un domini juxtamembrana compost per uns 40-80 aminoàcids, que corresponen al domini cinasa. Aquest domini està constituït per 12 subdomins organitzats en lòbuls i compta amb un bucle d'activació, el qual ens determina si segons la seva orientació està activat o desactivat. La grandària del domini cinasa és relativament constant en tots els RTKs, mentre que la mida i la composisció del domini juxtamembrana i C terminal pot variar significativament en funció de la classe a la qual pertany, el que dona una especificitat en els senyals intracel·lulars.
El centre catalític (on es dona la transformació del substrat gràcies a la participació dels aminoàcids) de la cinasa és erigit per dos dominis, un N terminal i un altre C terminal. En la majoria de les estrcutures cinases, el domini N terminal està constituït per un hèlix alfa (qui té el rol més important en la catàlisis i en la transició d'estats inactivats a estats activats) i 5 làmines beta, amb una regió caracteritzada per altes concentractons de glicina (entre la β1 i la β2). Per contra, en el domini C terminal hi predominen les hèlix alfa, el que el fa menys dinàmic durant el període catalític, a excepció d'una estructura primordial.
La composició d'aquests dominis és variable en funció del receptor, i defineix l'especificitat dels lligands que s'hi uneixen. La mida dels dominis extracel·lulars oscil·la entre els 40 i 1.830 residus, en funció de la subfamília a la qual pertany el receptor.
Mecanisme En bioquímica, la cinasa és un tipus d'enzim que s'encarrega de transferir des de molècules de fosfat d'alta energia (com l'ATP) fins molècules diana (substrats) grups fosfats. Aquest procés l'anomenem fosforilació. Si el procediment és contrari, és a dir, enzims que eliminen els grups fosfats de les molècules diana, aquest es coneix com a fosfatasa. Les tirosina quinasa són els enzims quinasa que específicament fosforilen aminoàcids tirosina.
Per tal que la tirosina fosofrilada pugui transmetre la senyal a unes altres molècules de la cèl·lula primer ha de tenir lloc tot un procés. S'inicia amb les molècules senyalitzadores que s'uneixen als dominis extracel·lulars de dos receptors tirosina cinasa que estan propers, i es dimeritzen; després, s'indueix la autofosforilació, és a dir: els receptors afegeixen grups fosfats a les seves tirosines en els dominis intracel·lulars de cada un. alt=1r: Els receptors tirosina-cinasa estàn inactius./ 2n: la molècula senyalizadora s'uneix als receptors, fent que es dimeritzin. Això comporta a l'activació dels receptors i es duu a terme la resposta (fosforilació).|miniatura|518x518px|Proçes de senyalització del receptor tirosina-cinasa. Més d'un cop els receptors fosforilats serveixen de plataforma d'acoplament per a altres proteïnes. Aquestes tenen dominis d'unió especifica. La senyalització que genera una resposta cel·lular és deguda a que diverses proteïnes tenen aquest domini i s'uneixen al receptor.
En els processos de senyalització dels éssers humans els RTKs són molt importants. Quan un factor de creixement s'uneix al domini extracel·lular d'un RTK, la seva dimerització es desencadena amb altres RTK que estan propers. Això comporta una ràpida activació dels dominis de cinasa citoplasmàtica de la proteïna receptora (la proteïna es el primer substrat d'aquests dominis). Com a resultat, el receptor activat es torna autofosforilat en molts de residus específics de tirosina intracel·lular.
Funcions Els RTK tenen diverses funcions, les quals els fan essencials en l'organisme humà. No obstant, s'ha de mantenir en equilibri la seva activitat, ja que sinó pot acabar derivant en patologies greus.
La seva funció principal és deixar que es produeixi una cascada de reaccions enzimàtiques internes que facilita l'adaptació de la cèl·lula al seu entorn per mediació de segons missatgers. La seva activació, és a dir: la unió d'un lligand a aquest receptor, és la que provoca la cascada de reaccions, el que facilita l'aqadaptació de la cèl·lula perquè condueix a canvis fisiològics de la mateixa i/o canvis en els patrons d'expressió genètica. Així doncs, es pot considerar que una de les seves funcions és la senyalització intracel·lular (funció vital). A més a més, aquesta successió de reaccions enzimàtiques provoca una gran quantitat d'efectes en l'expressió de proteïnes, i per consegüent canvis en l'activitat proteica.
Una altra funció important dels RTK és la fosforilació de residus de tirosina. A més d'aquest aminoàcid, altres substrats de proteïnes poden ser també fosforilats pel receptor quan s'activa. És important dir que el primer substrat que els RTK fosforilen són ells mateixos, és a dir: el mateix receptor.
El paper d'aquests receptors (RTK) és fonamental en la regulació de processos ‘normals' i crítics de la cèl·lula. Alguns dels quals són: els processos de proliferació i de diferenciació de cèl·lules o el control del metabolisme cel·lular. Així mateix, els RTK, també activen directament factors de creixement o la insulina mitjançant la seva unió a aquests.
D'altra banda, més de la meitat dels receptors tirosina-cinasa coneguts estan implicats en diferents tipus de càncer humà. Són mutacions d'aquests receptors o una activitat excessiva dels mateixos els que provoquen aquesta patologia.
Tipus En el camp de la bioquímica s'han pogut identificar aproximadament 20 tipus diferents de RTKs.
RTK tipus I (família del receptor EGF) (família ErbB) L'ordre de proteïnes ErbB comprèn quatre tirosina quinases receptores, les quals tenen relació quant a l'estructura amb el receptor del factor del creixement epidèrmic (EGFR). Els membres d'aquesta família (EGFR) poden unir un nombre elevat de diferents lligands.
La relació dels quatre membres de l'ordre ErbB amb l'activació de la cinasa es basa en la capacitat que tenen de formar homodímers, heterodímers i alguns oligòmers d'ordre superior després de l'activació gràcies a 11 factors potencials de lligands de creixement com l'EGF o el TGF-α.
En humans, l'ordre ErbB conté Her1 (EGFR, ErbB1), Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3) i Her4 (ErbB4). Aquests receptors són homòlegs al símbol genètic EGFR (prové de la derivació del nom d'un oncogeni viral: leucèmia eritroblàstica). La manca de senyalització d'ErbB està associada al desenvolupament de malalties neurodegeneratives com la esclerosi múltiple o l'Alzheimer, i l'excés de senyalització ErbB s'associa al desenvolupament de tumors sòlids.
RTK tipus II (família del receptor d'insulina) El receptor d'insulina (IR) és un receptor transmembrana que s'activa a través dels seus lligands endògens: insulina, IGF-I i IGF-II. Els models actuals que expliquen la unió de l'insulina al seu receptor proposen l'existència de dos llocs en la superfície de l'insulina on es pot dur a terme la unió i que l'enllaç pot provocar canvis estructurals tant al lligand com al receptor. Aquesta unió pot conduir a l'autofosforilació de diversos residus de tirosina dins el domini TK intracel·lular.
Els canvis estructurals causats per la unió lligand-receptor poden provocar també la contractació de proteïnes especialitzades, com les fosfatases, que promouen l'homeòstasi de la glucosa, la seva funció metabòlica més important, que en condicions degenerades pot provocar algunes malalties com la diabetis i el càncer.
RTK tipus III (família del receptor PDGF) Els receptors del factor de creixement de plaquetes (PDGF-R) tenen dues subunitats: la -A i la -B, que son factors amb gran importància, ja que duen a terme la regulació de diversos cicles bioquímics com la diferenciació cel·lular, el creixement cel·lular, el desenvolupament cel·lular, la proliferació cel·lular i algunes malalties, com per exemple, el càncer. El receptor del PDGF pot reconéixer i unir el seu lligand específic i transduir la senyal a través d'una membrana cel·lular o desencadenar respostes gràcies a que cada una de les formes del PDGF-R (alfa i beta) estan codificades per un gen diferent.
A més, el PDGF és una molècula dimèrica que està formada per cadenes polipeptídiques relacionades que, quan són isoformes, presenten diferents activitats funcionals, ja que s'uneixen amb diferents tipus de receptors. Si s'activa un tipus de receptor PDGF, es du a terme una dimerització d'aquest. Segons el factor de creixement al qual està lligat, el PDFG-R s'homo o heterotimeritza.
RTK tipus IV (família del receptor VEGF) Els VEGF són receptors pel factor de creixement endotelial vascular, que és una proteïna important de senyalització implicada en diversos processos: la regulació del desenvolupament vascular, l'angiogènesi i la limfangiogènesi unint-se a diversos receptors. Es poden identificar tres subtipus de VEGF: 1, 2 i 3. El VEGFR-1 és necessari per la contractació de cèl·lules mare hematopoètiques i la migració de monòcits i macròfags, el VEGFR-2 regula la funció endotelial vascular i el VEGFR-3 regula la funció de les cèl·lules endotelials limfàtiques. Els receptors VEGF poden estar units a membranes (mbVEGFR) o a solubles (sVEGFR), depenent de l'empalmament alternatiu.
RTK tipus V (família del receptor FGF) Els receptors del factor de creixement del fibroblast (FGF) són receptors que s'uneixen a membres de l'ordre de les proteïnes d'aquest factor. Consisteixen en un domini de lligands extracel·lular compost per tres dominis parescuts a les immunoglobulines, un únic domini d'hèlix transmembrana i un domini intracel·lular amb activitat tirosina-cinasa.