Hijaluronska kiselina skraćeno HA; konjugirana baza hijaluronat), također nazvan hialuronan, je anionski, nesulfatirani glikozaminoglikan široko rasprostranjen u vezivnom, epitelnom i nervnom tkivu. Jedinstven je među glikozaminoglikanima jer nije sulfatiran, formira se u plazmamembrani umjesto u Golgijevom aparatu i može biti vrlo velik: ljudska sinovijalna HA u prosjeku ima oko po molekuli, ili oko 20.000 disaharidnih monomera, dok drugi izvori spominju . Medicinski, hijaluronska kiselina se koristi za liječenje osteoartritisa koljena i suhog oka, za zacjeljivanje rana i kao kozmetički filer.
Prosječna osoba od 70 kg ima otprilike 15 grama hijaluronana u tijelu, od čega se jedna trećina dnevno pretvori (tj. razgradi i sintetizira).
Kao jedna od glavnih komponenti vanćelijskog matriksa, značajno doprinosi proliferaciji ćelija i migraciji, te je uključen u progresiju mnogih malignih tumora. Hijaluronska kiselina je također komponenta vanćelijskih streptokoka grupe A kapsule, i vjeruje se da ima ulogu u virulenciji.
Fiziološka funkcija Do kasnih 1970-ih, hijaluronska kiselina je opisivana kao "goo" molekula, sveprisutni ugljikohidratni polimer koji je dio vanćelijskoog matriksa. Naprimjer, hijaluronska kiselina je glavna komponenta sinovijalne tečnosti i utvrđeno je da povećava viskoznost te tečnosti. Zajedno s lubricinom, jedna je od glavnih komponenti za podmazivanje te tečnosti.
Hijaluronska kiselina je važna komponenta zglobne hrskavice, gdje je prisutna kao omotač oko svake ćelije (hondrocita). Kada se monomeri agrekana vežu za hijaluronan u prisustvu HAPLN1 (protein 1 koji povezuje hijaluronsku kiselinu i proteoglikan), formiraju se veliki, visoko negativno nabijeni agregati. Ovi agregati upijaju vodu i odgovorni su za otpornost hrskavice (njenu otpornost na kompresiju). Molekulska težina (veličina) hijaluronana u hrskavici se smanjuje s godinama, ali se količina povećava. Predložena je uloga hijaluronana kao podmazivača u mišićnim vezivnim tkivima, što poboljšava klizanje između susjednih slojeva tkiva. Predloženo je da se određeni tip fibroblasta, ugrađenih u gusta fascijalna tkiva, smatra ćelijama specijaliziranim za biosintezu matrice bogate hijaluronanom. Njihova srodna aktivnost mogla bi biti uključena u regulaciju sposobnosti klizanja između susjednih mišićnih vezivnih tkiva.
Hijaluronska kiselina je također glavna komponenta kože, gdje učestvuje u obnavljanju tkiva. Kada je koža izložena prekomjernom UVB zracima, ona se upali (opekotine od sunca), a ćelije u dermisu prestanu proizvoditi dovoljno hijaluronana i povećavaju brzinu njegove razgradnje. Produkti razgradnje hijaluronana se zatim nakupljaju u koži nakon izlaganja UV zračenju.
Iako je obilno prisutan u ekstracelularnom matriksu, hijaluronan također doprinosi hidrodinamici tkiva, kretanju i proliferaciji ćelija i učestvuje u brojnim interakcijama receptora na površini ćelija, posebno onima koje uključuju njegove primarne receptore, CD44 i RHAMM. Pojačana regulacija CD44 je široko prihvaćena, kao marker aktivacije ćelija u limfocitima. Doprinos hijaluronana rastu tumora može biti posljedica njegove interakcije sa CD44. Receptor CD44 učestvuje u interakcijama adhezije ćelija koje su potrebne tumorskim ćelijama.
Iako se hijaluronan veže za receptor CD44, postoje dokazi da produkti razgradnje hijaluronana prenose svoj upalni signal putem toll-likih receptora (TLR2), TLR4 ili oba, TLR2 i TLR4 u makrofagima i dendritskim ćelijama. TLR i hijaluronan igraju ulogu u urođenoj imunosti.
Postoje ograničenja, uključujući gubitak ovog spoja in vivo, što ograničava trajanje efekta.
Zacjeljivanje rana Kao glavna komponenta ekstraćelijskog matriksa, hijaluronska kiselina ima ključnu ulogu u regeneraciji tkiva, upalnom odgovoru i angiogenezi, što su faze zacjeljivanja rana. Međutim, od 2023. godine, pregledi njegovog utjecaja na zacjeljivanje kroničnih rana, uključujući opekotine, dijabetske čireve na stopalu ili hirurške popravke kože, pokazuju ili nedovoljno dokaza ili samo ograničene pozitivne dokaze klinička istraživanja. Postoje i ograničeni dokazi koji ukazuju na to da hijaluronska kiselina može biti korisna za zacjeljivanje čireva i da može u maloj mjeri pomoći u kontroli boli. Hijaluronska kiselina se spaja s vodom i bubri formirajući gel, što je čini korisnom u tretmanima kože kao kožni filer za bore na licu; njen učinak traje oko šest do 12 mjeseci, a tretman ima regulatorno odobrenje američke Administracije za hranu i lijekove.
Granulacija Granulacijsko tkivo je perfuzirano, vlaknasto vezivno tkivo koje zamjenjuje fibrinski ugrušak u zacjeljivanju rana. Obično raste iz baze rane i sposobno je ispuniti rane gotovo svake veličine koje zacjeljuje. HA je obilno prisutan u matriksu granulacijskog tkiva. Različite ćelijske funkcije koje su neophodne za popravak tkiva mogu se pripisati ovoj mreži bogatoj HA. Ove funkcije uključuju olakšavanje migracije ćelija u privremeni matriks rane, proliferaciju ćelija i organizaciju matrice granulacijskog tkiva. Pokretanje upale je ključno za formiranje granulacijskog tkiva; stoga, proinflamatorna uloga HA, kao što je gore objašnjeno, također doprinosi ovoj fazi zacjeljivanja rana.
Migracija ćelija Migracija ćelija je neophodna za formiranje granulacijskog tkiva. U ranoj fazi granulacijskog tkiva dominira ekstracelularni matriks bogat HA, koji se smatra povoljnim okruženjem za migraciju ćelija u ovaj privremeni matriks rane. HA pruža otvoreni hidratizirani matriks koji olakšava migraciju ćelija, dok se u potonjem scenariju usmjerena migracija i kontrola srodnih ćelijskih mehanizama posreduju putem specifične ćelijske interakcije između HA i HA receptora na površini ćelije. Formira veze s nekoliko protein kinaza povezanih s kretanjem ćelija, na primjer, ekstracelularna signalno regulirana kinaza, fokalna adhezijska kinaza i druge nereceptorske tirozin kinaze. Tokom fetalnog razvoja, put migracije kroz koji migriraju ćelije nervnog grebena bogat je HA. HA je usko povezana s procesom migracije ćelija u matriksu granulacijskog tkiva, a studije pokazuju da se kretanje ćelija može inhibirati, barem djelimično, degradacijom HA ili blokiranjem zauzetosti HA receptora.
Pružajući dinamičku silu ćeliji, pokazalo se da je sinteza HA također povezana s migracijom ćelija. U osnovi, HA se sintetizira na plazmatskoj membrani i oslobađa direktno u ekstracelularno okruženje. Ovo može doprinijeti hidratiziranom mikrookruženju na mjestima sinteze i neophodno je za migraciju ćelija olakšavajući odvajanje ćelija.
Zacjeljivanje kože HA igra važnu ulogu u normalnom epidermisu. HA također ima ključne funkcije u procesu reepitelizacije zbog nekoliko svojih svojstava. To uključuje to što je sastavni dio ekstracelularnog matriksa bazalnih keratinocita, koji su glavni sastojci epidermisa; njegova funkcija hvatanja hvatanja slobodnih radikala i njegova uloga u proliferaciji i migraciji keratinocita. U normalnoj koži, HA se nalazi u relativno visokim koncentracijama u bazalnom sloju epiderme gdje se nalaze proliferirajući keratinociti. CD44 se nalazi zajedno s HA u baznom sloju epiderme, gdje je dodatno pokazano da se preferencijalno eksprimira na plazmamembrani okrenutoj prema vrećicama matriksa bogatim HA. Održavanje vanćelijskog prostora i obezbjeđivanje otvorene, kao i hidratizirane, strukture za prolaz hranjivih tvari glavne su funkcije HA u epidermi. Jedan izvještaj je otkrio da se sadržaj HA povećava u prisustvu retinoične kiseline (vitamin A). Predloženi efekti retinoične kiseline protiv fotooštećenja kože i fotostarenja mogu biti povezani, barem djelimično, s povećanjem sadržaja HA u koži, što dovodi do povećane hidratacije tkiva. Sugerirano je da svojstvo HA da uklanja slobodne radikale doprinosi zaštiti od sunčevog zračenja, podržavajući ulogu CD44 koji djeluje kao HA receptor u epidermi.
Epidermna HA također funkcionira kao manipulator u procesu proliferacije keratinocita, što je neophodno za normalnu funkciju epiderme, kao i tokom reepitelizacije u popravku tkiva. U procesu zacjeljivanja rana, HA se eksprimira na rubu rane, u matrici vezivnog tkiva i kolabira s ekspresijom CD44 u migrirajućim keratinocitima.
Medicinska upotreba
Hijaluronska kiselina je odobrena od strane FDA za liječenje osteoartritis akoljena putem intraartikularne injekcije. Pregled iz 2012. godine pokazao je da je kvalitet studija koje podržavaju ovu upotrebu uglavnom bio loš, sa općim nedostatkom značajnih koristi, te da intraartikularna injekcija HA može uzrokovati neželjeni efekat. Meta-analiza iz 2020. godine otkrila je da intrazglobnana injekcija HA visoke molekulske težine poboljšava i bol i funkciju kod osoba s osteoartritisom koljena.
Hijaluronska kiselina se koristi za liječenje suhog oka keratokonjunktivitisa (suhih oliju). Hijaluronska kiselina je čest sastojak u proizvodima za njegu kože. Hijaluronska kiselina se koristi kao injekcijski filer u kozmetičkoj hirurgiji. Obično se ubrizgava klasičnom oštrom hipodermnom iglom ili mikrokanilom. Neke studije sugerišu da upotreba mikrokanila može značajno smanjiti emboliju krvnih sudova tokom injekcija. Sada se hijaluronska kiselina koristi kao punilo za mehka tkiva zbog svoje biokompatibilnosti i moguće reverzibilnosti korištenjem hijaluronidaza. Komplikacije uključuju prekid živaca i mikrovaskularnih sudova, bol i modrice. Neke nuspojave se mogu pojaviti i u obliku eritema, svrbeža i vaskularne okluzije; vaskularna okluzija je najzabrinjavajuća nuspojava zbog mogućnosti nekroze kože, ili čak sljepoće kod pacijenta.Niamtu J. Rejuvenation of the lip and perioral areas. In: Bell WH, Guerroro CA, eds. Distraction Osteogenesis of the Facial Skeleton. Hamilton, Ontario, Canada: Decker; 2007:38–48. U nekim slučajevima, fileri hijaluronske kiseline mogu dovesti do granulomatoznih reakcija na strano tijelo. Hijaluronska kiselina se koristi za odvajanje tkiva od tkiva koja će biti izložena zračenju, naprimjer u jednoj od opcija liječenja nekih vrsta raka prostate.
Izvori
Hijaluronska kiselina se proizvodi u velikim količinama ekstrakcijom iz životinjskih tkiva, kao što je pileći češalj, i iz streptokoka.
Struktura Hijaluronska kiselina je polimer disaharida, koji se sastoji od D-glukuronske kiseline i N-acetil-D-glukozamina, povezanih naizmjeničnim β-(1→4) i β-(1→3) glikozidnom vezom. Hijaluronska kiselina može imati dužinu od 25.000 disaharidnih ponavljanja. Polimeri hijaluronske kiseline mogu imati veličinu od 5.000 do 20,000.000 Da in vivo. Prosječna molekulska težina u ljudskoj sinovijalnoj tekućini je 3-4 miliona Da, a hijaluronska kiselina pročišćena iz ljudske pupčane vrpce je 3.140.000 Da; drugi izvori spominju prosječnu molekularnu težinu sinovijalne tečnosti od 7 miliona Da. Nekada se smatralo da hijaluronska kiselina sadrži silicij, ali asnije je utvrđeno da je to posljedica kontaminacije tokom obrade.
Hijaluronska kiselina je energetski stabilna, dijelom zbog stereohemije njenih sastavnih disaharida. Velike grupe na svakoj molekuli šećera nalaze se u sterički favorizovanim položajima, dok manji vodici zauzimaju manje povoljne aksijalne položaje. Hijaluronska kiselina se u vodenim rastvorima samostalno udružuje i formira prolazne klastere u rastvoru. Iako se smatra polielektrolitnim polimernim lancem, hijaluronska kiselina ne pokazuje polielektrolitski vrh, što ukazuje na odsustvo karakteristične dužinske skale između molekula hijaluronske kiseline i pojavu fraktalnog grupisanja, što je posljedica jake solvatacije ovih molekula.
Biosinteza Hijaluronsku kiselinu sintetizira klasa integralnih membranskih proteina koji se nazivaju hijaluronan-sintaze, a kičmenjaci imaju tri tipa: HAS1, HAS2 i HAS3. Ovi enzimi produžuju hijaluronsko ponovljenim dodavanjem D-glukuronske kiseline i N-acetil- D-glukozamina, novonastalom polisaharidu dok se on ekstrudira putem ABC-transportera kroz ćelijsku membranu u vanćelijski prostor. Termin fasciacit je skovan da opiše ćelije slične fibroblastima koje sintetiziraju HA.