Receptor Insulinolikog faktora rasta 1 (IGF-1) jest protein ćelijske površine koji je kod ljudi kodiran genom IGF-1 sa hromosoma 15. To je transmembranski receptor koji se aktivira hormonom koji se zove insulinoliki faktor rasta 1 (IGF-1) i srodnim hormonom zvanim IGF-2. Pripada velikoj klasi tirozin-kinaznih receptora. Ovaj receptor posreduje u efektima IGF-1, koji je polipeptidni proteinski hormon, po molekulskoj sličan strukturi insulinu. IGF-1 ima važnu ulogu u rastu i nastavlja da ima anaboličke efekte kod odraslih – što znači da može izazvati hipertrofiju skeletnih mišića i drugih ciljnih tkiva. Miševi kojima nedostaje receptor IGF-1 uginu kasno u razvoju i pokazuju dramatično smanjenje tjelesne mase. Ovo svedoči o snažnom dejstvu ovog receptora koji podstiče rast.

Struktura thumb|left|400px|Shematski dijagram strukture IGF-1R Dvije alfa podjedinice i dvije beta podjedinice čine IGF-1 receptor. I α i β podjedinice se sintetiziraju iz jednog prekursora iRNK. Prekursor je zatim glikoziliran, proteolitski cijepan i umrežen cisteinskim vezama kako bi se formirao funkcionalni transmembranski αβ lanac. α lanci se nalaze ekstracelularno, dok β podjedinica pokriva membranu i odgovorna je za intracelularnu transdukciju signala nakon stimulacije liganda. Zreli IGF-1R ima molekularnu težinu od približno 320 kDa. Receptor je član porodice koja se sastoji od insulinski receptor i IGF-2R (i njihovi odgovarajući ligandi IGF-1 i IGF-2), zajedno sa nekoliko proteina koji se vezuju za IGF.

IGF-1R i insulinski receptor imaju vezujuće mjesto za ATP, koji se koristi za obezbeđivanje fosfata za autofosforilaciju. Postoji 60% homologije između IGF-1R i insulinskog receptora. Strukture autofosforilacionih kompleksa tirozinskih ostataka 1.165 i 1.166 identifikovane su unutar kristalnog domena kinaze IGF1R.

Kao odgovor na vezivanje liganda, α lanci indukuju autofosforilaciju tirozina β lanaca. Ovaj događaj pokreće kaskadu unutarćelijske signalizacije koja, iako je specifična za tip ćelije, često podstiče preživljavanje i proliferaciju ćelije.

Članovi porodice Receptori tirozin-kinaze, uključujući receptor IGF-1, posreduju u njihovoj aktivnosti izazivajući dodavanje fosfatne grupe određenim tirozinima na određene proteine unutar ćelije. Ovaj dodatak fosfata indukuje takozvane kaskade "ćelijske signalizacije" - a uobičajeni rezultat aktivacije IGF-1 receptora je preživljavanje i proliferacija u ćelijama kompetentnim za mitozu i rast (hipertrofija) u tkivima kao što je skeletni i srčani mišić.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.367 aminokiseline, a molekulska težina 154.793 Da.

1020304050 MKSGSGGGSPTSLWGLLFLSAALSLWPTSGEICGPGIDIRNDYQQLKRLE NCTVIEGYLHILLISKAEDYRSYRFPKLTVITEYLLLFRVAGLESLGDLF PNLTVIRGWKLFYNYALVIFEMTNLKDIGLYNLRNITRGAIRIEKNADLC YLSTVDWSLILDAVSNNYIVGNKPPKECGDLCPGTMEEKPMCEKTTINNE YNYRCWTTNRCQKMCPSTCGKRACTENNECCHPECLGSCSAPDNDTACVA CRHYYYAGVCVPACPPNTYRFEGWRCVDRDFCANILSAESSDSEGFVIHD GECMQECPSGFIRNGSQSMYCIPCEGPCPKVCEEEKKTKTIDSVTSAQML QGCTIFKGNLLINIRRGNNIASELENFMGLIEVVTGYVKIRHSHALVSLS FLKNLRLILGEEQLEGNYSFYVLDNQNLQQLWDWDHRNLTIKAGKMYFAF NPKLCVSEIYRMEEVTGTKGRQSKGDINTRNNGERASCESDVLHFTSTTT SKNRIIITWHRYRPPDYRDLISFTVYYKEAPFKNVTEYDGQDACGSNSWN MVDVDLPPNKDVEPGILLHGLKPWTQYAVYVKAVTLTMVENDHIRGAKSE ILYIRTNASVPSIPLDVLSASNSSSQLIVKWNPPSLPNGNLSYYIVRWQR QPQDGYLYRHNYCSKDKIPIRKYADGTIDIEEVTENPKTEVCGGEKGPCC ACPKTEAEKQAEKEEAEYRKVFENFLHNSIFVPRPERKRRDVMQVANTTM SSRSRNTTAADTYNITDPEELETEYPFFESRVDNKERTVISNLRPFTLYR IDIHSCNHEAEKLGCSASNFVFARTMPAEGADDIPGPVTWEPRPENSIFL KWPEPENPNGLILMYEIKYGSQVEDQRECVSRQEYRKYGGAKLNRLNPGN YTARIQATSLSGNGSWTDPVFFYVQAKTGYENFIHLIIALPVAVLLIVGG LVIMLYVFHRKRNNSRLGNGVLYASVNPEYFSAADVYVPDEWEVAREKIT MSRELGQGSFGMVYEGVAKGVVKDEPETRVAIKTVNEAASMRERIEFLNE ASVMKEFNCHHVVRLLGVVSQGQPTLVIMELMTRGDLKSYLRSLRPEMEN NPVLAPPSLSKMIQMAGEIADGMAYLNANKFVHRDLAARNCMVAEDFTVK IGDFGMTRDIYETDYYRKGGKGLLPVRWMSPESLKDGVFTTYSDVWSFGV VLWEIATLAEQPYQGLSNEQVLRFVMEGGLLDKPDNCPDMLFELMRMCWQ YNPKMRPSFLEIISSIKEEMEPGFREVSFYYSEENKLPEPEELDLEPENM ESVPLDPSASSSSLPLPDRHSGHKAENGPGPGVLVLRASFDERQPYAHMN GGRKNERALPLPQSSTC

Funkcija Embrionski razvoj Tokom embrionskog razvoja, put IGF-1R je uključen u pupoljke udova koji se razvijaju.

Dojenje IGFR signalni put je od ključnog značaja za normalan razvoj tkiva mliječne žlijezde tokom trudnoća i dojenja. Tokom trudnoće dolazi do intenzivne proliferacije epitelnih ćelija koje formiraju kanal i tkivo žlijezde. Nakon odbijanja, ćelije prolaze kroz apoptozu i svo tkivo je uništeno. Nekoliko faktora rasta i hormona uključeno je u ovaj ukupni proces, a vjeruje se da IGF-1R ima ulogu u diferencijaciji ćelija i ključnu ulogu u inhibiciji apoptoze dok se odvikavanje ne završi.

Insulinska signalizacija IGF-1 se vezuje za najmanje dva receptora ćelijske površine: IGF1 receptor (IGFR) i insulinski receptor. Čini se da je IGF-1 receptor "fiziološki" receptor - on veže IGF-1 sa znatno većim afinitetom nego što veže insulin. Poput insulinskog receptora, receptor IGF-1 je receptor tirozin kinaze—što znači da signalizira izazivanjem dodavanja molekula fosfata na određene tirozine. IGF-1 aktivira insulinski receptor na približno 10% jačine insulina. Dio ove signalizacije može biti putem heterodimera IGF1R/insulinskih receptora (razlog za konfuziju je to što studije vezivanja pokazuju da IGF-1 veže inzulinski receptor 100 puta slabije od insulina, ali to nije u korelaciji sa stvarnom snagom IGF-a -1 in vivo kod izazivanja fosforilacije insulinskog receptora i hipoglikemije).

Starenje Studije na ženkama miševa su pokazale da i supraočno jezgro (SON) i parakomorsko jezgro (PVN) gube otprilike jednu trećinu imunoreaktivnih ćelija IGF-1R normalnim starenjem. Također, stari miševi sa kalorijskim ograničenjem (CR) izgubili su veći broj neimunoreaktivnih IGF-1R ćelija dok su zadržali sličan broj IGF-1R imunoreaktivnih ćelija u poređenju sa starim Al miševima. Shodno tome, stari-CR miševi pokazuju veći procent imunoreaktivnih ćelija IGF-1R, što odražava povećanu osetljivost hipotalamusa na IGF-1 u poređenju sa miševima koji normalno stare.

Kraniosinostoza Mutacije u IGF1R su povezane sa kraniosinostozom.

Veličina tijela Pokazalo se da IGF-1R ima značajan uticaj na veličinu tijela kod malih pasmina pasa. "Nesinonimni SNP na hr3:44,706,389 koji mijenja visoko konzervirani arginin na aminokiselini 204 u histidin" povezuje se s posebno malom veličinom tijela. "Predviđa se da će ova mutacija spriječiti stvaranje nekoliko vodikovih veza unutar domena bogatog cisteinom vanćelijske podjedinice receptora koja veže ligand. Devet od 13 sićušnih pasmina pasa nosi mutaciju i mnogi psi su homozigoti za nju." Pokazalo se da i manje jedinke unutar nekoliko malih i srednjih rasa nose ovu mutaciju.

Miševi koji nose samo jednu funkcionalnu kopiju IGF-1R su normalni, ali pokazuju smanjenje tjelesne mase od ~15%. Takođe se pokazalo da IGF-1R reguliše veličinu tijela kod pasa. Mutirana verzija ovog gena nalazi se u nizu malih pasmina pasa.

Inaktivacija/delecija gena Delecija gena za receptor IGF-1 kod miševa dovodi do smrtonosnosti tokom ranog embrionskog razvoja, i iz tog razloga, neosetljivost na IGF-1, za razliku od slučaja neosetljivosti na hormon rasta (GH) (Laronov sindrom), nije uočen u ljudskoj populaciji.

Klinički značaj

Rak IGF-1R je uključen u nekoliko karcinoma, uključujući rak dojke, prostate i pluća. U nekim slučajevima njegova antiapoptotska svojstva omogućavaju ćelijama raka da se odupru citotoksičnim svojstvima hemoterapeutskih lijekova ili radioterapije. Kod raka dojke, gdje se inhibitori EGFR kao što je erlotinib koriste za inhibiciju signalnog puta EGFR-a. IGF-1R daje rezistenciju formiranjem jedne polovine heterodimera (vidi opis Transdukcija EGFR signala na stranici erlotinib), omogućavajući da se EGFR signalizacija nastavi u prisustvu odgovarajućeg inhibitora. Ovaj proces se naziva preslušavanjem između EGFR i IGF-1R. Dalje je impliciran u raku dojke povećanjem metastatskog potencijala originalnog tumora dajući sposobnost promicanja vaskularizacije.

Povećani nivoi IGF-IR su izraženi u većini primarnih i metastatskih tumora pacijenata sa karcinomom prostate. Dokazi sugeriraju da je IGF-IR signalizacija potrebna za preživljavanje i rast kada ćelije raka prostate napreduju do nezavisnosti od androgena. Osim toga, kada se ovjekovečene ćelije raka prostate koje oponašaju uznapredovalu bolest tretiraju ligandom IGF-1R, IGF-1, ćelije postaju pokretljivije. Čini se da su članovi porodice IGF receptora i njihovi ligandi također uključeni u kancerogenezu tumora dojke kod pasa. IGF1R se pojačava u nekoliko tipova raka na osnovu analize TCGA podataka, a amplifikacija gena bi mogla biti jedan mehanizam za prekomjernu ekspresiju IGF1R kod raka.

Ćelije raka pluća stimulirane pomoću glukokortikoida su inducirane u reverzibilno stanje mirovanja koje je ovisilo o IGF-1R i njegovim pratećim signalnim putevima preživljavanja.

Inhibitori Zbog sličnosti struktura IGF-1R i insulinskog receptora (IR), posebno u regionima mjesta vezanja ATP i regiona tirozin kinaze, sinteza selektivnih inhibitora IGF-1R je teška. U sadašnjim istraživanjima istaknute su tri glavne klase inhibitora:

Tirfostin kao što je AG538 i AG1024. Oni su u ranom pretkliničkom testiranju. Ne smatra se da su ATP-kompetitivni, iako se koriste u EGFR kao što je opisano u QSAR studijama. Oni pokazuju određenu selektivnost prema IGF-1R preko IR. Derivati pirolo(2,3-d)-pirimidina kao što je NVP-AEW541, koji je izumio Novartis, koji pokazuju daleko veću (100 puta) selektivnost prema IGF-1R u odnosu na IR. Monoklonska antitijela su vjerovatno najspecifičniji i najperspektivniji terapeutski spojevi. Teprotumumab je nova terapija koja pokazuje značajnu korist za očne bolesti štitne žlijezde.

Interakcije Nađeno je da receptor Insulinolikog faktora rasta 1 ima interakciju sa:

ARHGEF12, C-src tirozinska kinaza, Cbl gen, EHD1, GRB10, IRS1, Mdm2, NEDD4, PIK3R3, PTPN11, RAS p21, SHC1 SOCS2, SOCS3, i YWHAE.

Regulacija Postoje dokazi koji ukazuju na to da je IGF1R negativno reguliran putem mikroRNK miR-7.

Također pogledajte Hipotalamo-hipofizno-somatska osovina Insulinski receptor Linsitinib

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Kategorija:Klasteri diferencijacije Kategorija:Receptori tirozin kinaze Kategorija:Integralni membranski proteini Kategorija:Geni na hromosomu 15 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika