Kalpain EC 3.4.22.52, 3.4.22.53) je protein koji pripada porodici kalcij-zavisnih, nelizosomnih cistein proteaza (proteolitskih enzima) eksprimiranih sveprisutno kod sisara i mnogih drugih organizama. Kalpaini čine C2 familiju proteaza klan CA u bazi podataka MEROPS. Kalpainski proteolitski sistem uključuje kalpain proteaze, malu regulatornu podjedinicu CAPNS1, također poznatu kao CAPN4, i endogeni inhibitor specifičan za kalpain, kalpastatin.
Proširena porodica
Projekt ljudskog genoma otkrio je da postoji više od desetak drugih kalpainskih izoformi, od kojih neki imaju više varijanti prerade. Kao prvi kalpain čija je trodimenzijska struktura određena, m-kalpain je tip proteaze za C2 (kalpain) porodicu u bazi podataka MEROPS.
Gen Protein Alijasi Tkivna ekspresija Povezanost bolesti CAPN1 Kalpain -1 Kalpain-1 velika podjedinica, kalpain mu-tip Sveprisutan CAPN2 Kalpain- 2 Kalpain-2 velika podjedinica, kalpain m-tip Sveprisutan CAPN3 Kalpain- 3 Specifičan za skeletne mišiće, mrežnjače i sočiva Mišićna distrofija pojasa ekstremiteta 2A CAPN5 Kalpain- 5 Sveprisutan (visoko u debelom crijevu, tankom crijevu i sjemenicima) Može biti povezan sa nekrozom,jer je ortolog gena C. elegans za nekrozu tra-3 CAPN6 Kalpain- 6 CAPNX, Kalpamodulin CAPN7 Calpain 7 palBH Sveprisutan CAPN8 Kalpain- 8 Isključivo za sluznicu želuca i GI trakt Može biti povezan sa formiranjem polipa debelog crijeva CAPN9 Calpain 9 isključivo za sluznicu želuca i GI trakt može biti povezano sa formiranjem polipa debelog crijeva CAPN10 Kalpain- 10 Gen osjetljivosti na dijabetes tipa II CAPN11 Kalpain- 11 Sjemenici CAPN12 Kalpain- 12 Sveprisutna, ali visoko u folikulu dlake CAPN13 Kalpain- 13 Testisi i pluća CAPN14 Kalpain- 14 Sveprisutan CAPN17 Kalpain-17 Samo za ribe i vodozemce SOLH Kalpain- 15 Sol H (homolog sol gena drozofile) CAPNS1 Kalpainska mala podjedinica 1 Kalpain- 4 CAPNS2 Kalpainska mala podjedinica 2
Funkcija Iako je fiziološka uloga kalpaina još uvijek slabo shvaćena, pokazalo se da su aktivni učesnici u procesima kao što su mobilnost ćelija i progresija ćelijskog ciklusa, kao i funkcije specifičnih za ćelijski tip kao što su kao dugotrajno potenciranje u neuronima i ćelijska fuzija u mioblastima. U ovim fiziološkim uslovima, prolazni i lokalizovani priliv kalcija u ćeliju aktivira malu lokalnu populaciju kalpaina (naprimjer, one blizu Ca2+ kanala), koji zatim unapredjuju put transdukcija signala, tako što katalizuje kontroliranu proteolizu svojih ciljnih proteina. Dodatno, fosforilacija pomoću protein-kinaza A i defosforilacija pomoću alkalne fosfataze su pozitivno regulišu aktivnost μ-kalpaina, povećanjem nasumičnih zavojnica i smanjenjem β-listova u njegovoj strukturi. Fosforilacija poboljšava proteolitsku aktivnost i stimulira autoaktivaciju μ-kalpaina. Međutim, povećana koncentracija kalcija nadmašuje efekte fosforilacije i defosforilacije na aktivnost kalpaina, te stoga aktivnost kalpaina u konačnici ovisi o prisutnosti kalcija. Ostale prijavljene uloge kalpaina su u funkciji ćelija, pomažući u regulaciji zgrušavanja i prečnika krvnih sudova, te ima ulogu u pamćenju. Kalpaini su uključeni u apoptotsku smrt ćelije i čini se da su suštinska komponenta nekroza. Frakcioniranje deterdženta otkrilo je citosolnu lokalizaciju kalpaina.
Povećana aktivnost kalpaina, regulisana CAPNS1, značajno doprinosi hiperreaktivnosti trombocita u hipoksičnom okruženju.
U mozgu, dok je μ-kalpain uglavnom lociran u ćelijskom tijelu i dendritima neurona, a u manjoj mjeri u aksonima i glijnim ćelijama, m-kalpain se nalazi u gliji i malom broju u aksonima. Kalpain je također uključen u razgradnju proteina skeletnih mišića zbog vježbanja i izmijenjenih stanja ishrane.
Klinički značaj
Patologija Strukturna i funkcionalna raznolikost kalpaina u ćeliji ogleda se u njihovoj uključenosti u patogenezu širokog spektra poremećaja. Najmanje dva dobro poznata genetička poremećaja i jedan oblik raka povezani su sa tkivno specifičnim kalpainima. Kada je defektan, kalpain-3 sisara (također poznat kao p94) je genski proizvod odgovoran za mišićnu distrofiju udova-pojasa tipa 2A, kalpain-10 je identificiran kao gen osjetljivosti na dijabetes melitus tipa II, a kalpain-9 kao tumor supresor za rak želuca. Štaviše, hiperaktivacija kalpaina je implicirana u nizu patologija povezanih s promijenjenom homeostazom kalcija kao što su Alzheimerova bolest, i kataraktne fofmacije kalcija u ćeliji dovode do aktivacije kalpaina, što izaziva neregulirane proteolize i ciljnih i neciljnih proteina i posljedičnog ireverzibilnog oštećenja tkiva. Pretjerano aktivan kalpain razgrađuje molekule u citoskeletu kao što su spektrinske, mikrotubuilske podjedinice, formiranje proteina povezanog s mikrotubulama, kao i sekundarna degeneracija koja je rezultat akutnog ćelijskog stresa, nakon ishemije miokarda, cerebralna (neuronska) ishemija, traumatska ozljeda mozga i ozljeda kičmene moždine. Prekomjerne količine kalpaina mogu se aktivirati zbog priliva Ca2+, nakon cerebrovaskularnog incidenta (tokom ishemijske kaskade) ili nekih vidova ozljeda mozga kao što je difuzna ozljeda aksona, povećanje koncentracije, i neurofilamenata. Također može oštetiti ionske kanale, druge enzime, molekule ćelijske adhezije i receptore površine ćelije. To može dovesti do degradacije citoskeleta i plazmamembrana. Calpain također može razbiti natrijske kanale koji su oštećeni zbog ozljede istezanja aksona, što dovodi do priliva natrija u ćeliju. Ovo, zauzvrat, dovodi do neuronskih depolarizacija i priliva više Ca2+. Značajna posljedica aktivacije kalpaina je razvoj srčane kontraktilne disfunkcije koja slijedi nakon ishemijskog inzulta srca. Nakon reperfuzije ishemijskog miokarda dolazi do razvoja preopterećenja ili viška kalcija u srčanoj ćeliji (kardiomiocitima). Ovo povećanje kalcija dovodi do aktivacije kalpaina..
Terapijski inhibitori Zbog toga je egzogena regulacija aktivnosti kalpaina od interesa za razvoj terapije u širokom spektru patoloških stanja. Kao neki od brojnih primjera koji podržavaju terapeutski potencijal inhibicije kalpaina kod ishemije, inhibitor kalpaina AK275 štiti od fokusnog ishemijskog oštećenja mozga kod pacova kada se primjenjuje nakon ishemije, a MDL28170 značajno smanjuje veličinu oštećenog infarkta tkiva u modelu fokalne ishemije pacova. Također, poznato je da inhibitori kalpaina imaju neuroprotektivne efekte: PD150606, SJA6017, ABT-705253, i SNJ-1945.
Kalpain se može oslobađati u mozgu do mjesec dana nakon ozljede glave i može biti odgovoran za skupljanje mozga koje se ponekad nađe nakon takvih ozljeda. Međutim, kalpain također može biti uključen u proces "reskulpiranja" koji pomaže u popravljanju oštećenja nakon ozljede.
Također pogledajte Proteolizni MAP
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
CaMPDB, Calpain for Modulatory Proteolysis Database The Calpain Family of Proteases. (2001). University of Arizona. Calpain Info with links in the Cell Migration Gateway Alzheimers and calpain protease, PMAP [Proteolysis Map-animation.
Kategorija:EC 3.4.22 Kategorija:Peptidaze Kategorija:Proteinske porodice Kategorija:Penta-EF-proteini šake