|thumb|right|280px|Tip II 3-dehidrokinat dehidrataze Akutna jetrena porfirija ili porfirija zbog nedostatka dehidrataze aminolevulinske kiseline ili porfirija zbog nedostatka dehidrataze aminolevulinske kiseline (također poznata kao Doss porfirija,plumboporfirija, ili ADP) je rijetki autosomni recesivni metabolički poremećaj koji je posljedica neprikladno niskog nivoa enzima dehidrataza delta-aminolevulinske kiseline (ALAD), koji je potreban za normalnu sintezu hema. Ovaj nedostatak rezultira akumulacijom toksičnog metaboličkog prekursora u putu sinteze hema koji se zove aminolevulinska kiselina (ALA). Trovanje olovom također može poremetiti ALAD i rezultirati povišenom razinom ALA, što uzrokuje iste simptome. Hem je komponenta o hemoglobina koja prenosi kisik u crvenim krvnim ćelijama.
Nedostatak ALA dehidrataze je rijedak uzrok uobičajene jetrene porfirije, što znači da višak porfirina potiče iz jetre, a ne iz koštane srži kao kod eritropoetske porfirije.
Znakovi i simptomi Klinička prezentacija ADP-a uključuje širok spektar neuroloških i gastrointestinalnih simptoma. Ozbiljnost simptoma zavisi od toga koliko je enzim ALAD funkcionalan kod svake osobe. Što je aktivnost enzima veća, osoba će imati manje simptoma i kasnije će se pojaviti. Što je enzim ALAD kod osoba manje funkcionalan, to će se ranije pojaviti i simptomi će biti teži.
Bolest se može pojaviti u ranom djetinjstvu (kao iu odrasloj dobi) s akutnim neurološkim simptomima koji liče na one koji se javljaju kod akutne intermitentne porfirije. Pacijenti također mogu imati gastrointestinalne simptome tokom akutnih napada, uključujući grčeve u trbuhu, povraćanje i zatvor. Gastrointestinalni simptomi mogu dovesti do neuspjeha u razvoju i slabog povećanja tjelesne težine kod djece. Ostali simptomi koji se mogu javiti tokom akutnog napada uključuju ubrzan rad srca, visok krvni pritisak i respiratorne poteškoće.
Akutni napadi mogu trajati sedmicama, a nazivaju se i "neurovisceralnim" napadima zbog povezanih neuroloških komplikacija. Pacijenti su prijavili utrnulost i trnce u ekstremitetima, napade, goruću bol, lošu koordinaciju, nemogućnost voljnog pokretanja mišića i psihičke smetnje. Psihoza, iako rijetko, javljala se u teškim slučajevima.
Identificirani su mnogi okidači za akutne ADP napade, uključujući gladovanje, dijetu s malo ugljikohidrata, dehidraciju, unos alkohola, upotrebu estrogena ili progesterona, određenih lijekova uz druga mentalne i fizičke stresore.
ALAD-na porfirija je rijedak autosomno recesivni nasljedna bolest koji je prijavljen i potvrđen genetičkom analizom u samo pet pacijenata (Jaffe i Stith, 2007).Jaffe, E. K., Stith, L. ALAD porphyria is a conformational disease. Am. J. Hum. Genet. 80: 329-337, 2007. [PubMed]: 17236137
Bird et al. (1979.) slučajno su identificirali nedostatak ALAD-a tokom prikupljanja kontrolnih podataka o uroporfirinogen-sintazi I crvenih krvnih zrnaca (HMBS; 609806). Selektivni test mjerio je konverziju ala u porfirin i stoga je uključivao i ALAD i HMBS; specifično testiranje u osoba s defektom otkrilo je nedostatak ALAD-a. Osoba je bila 18-godišnja zdrava studentica s 22% srednjih kontrolnih vrijednosti ALAD. Naknadno ispitivanje članova porodice pokazalo je da su mnogi imali vrijednosti u rasponu od 22 do 41%. Nedostatak je praćen kroz tri generacije, a implicirano kroz četvrtu, s jednom slučajem prijenosa s muškarca na muškarca, u skladu s autosomno dominantnim nasljeđivanjem. Nije bilo kliničkih manifestacija; međutim, primijetili su da je aktivnost ALAD značajno inhibirana olovom. Haeger-Aronsen et al., (1971) spekulirali su da osobe s niskom aktivnošću ALAD-a mogu biti posebno osjetljive na izlaganje olovu iz okoliša.Bird, T. D., Hamernyik, P., Nutter, J. Y., Labbe, R. F. Inherited deficiency of delta-aminolevulinic acid dehydratase. Am. J. Hum. Genet. 31: 662-668, 1979. PubMed: 517518Haeger-Aronsen, B., Abdulla, M., Fristedt, B. I. Effect of lead on delta-aminolevulinic acid dehydrase activity in red blood cells. Arch. Environ. Health 23: 440-445, 1971. PubMed: 4109097
Doss et al. (1979) opisali su dva mlada dječaka s akutnom jetrenom porfirijom. Došlo je do prekomjernog izlučivanja delta-aminolevulinske kiseline i porfirina mokraćom, a aktivnost ALAD crvenih krvnih ćelija bila je manja od 1% normalnih vrijednosti. Roditelji i brojna druga nezahvaćena rodbina pokazali su aktivnost enzima od oko 50% normalne. Stoga je klinički poremećaj u ovih konkretnih pacijenata bio u skladu s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Daljnje studije u jednog od pacijenata koje su prijavili Doss et al. (1979) sugerirali su strukturnu mutaciju u genu PBGS (Brandt i Doss, 1981) Brandt, A., Doss, M. Hereditary porphobilinogen synthase deficiency in human associated with acute hepatic porphyria. Hum. Genet. 58: 194-197, 1981. [PubMed]: 7287003 Doss et al. (1983) iznijeli su daljnje dokaze da su dječaci bili homozigotni za nedostatak enzima, s manje od 3% aktivnosti kontrolnog enzima u ćelijama koštane srži, te da su svi roditelji i 'većina njihove braće i sestara', svi asimptomski, bili heterozigotni nositelji, s razinom enzima oko 50% normalne. Istaknuli su da su osobe s nedostatkom PBGS-a ugrožene konzumiranjem alkohola ili izlaganjem olovu jer oba agensa inhibiraju PBGS. U dva muškarca koji su očito homozigotni za nedostatak ALAD-a (Doss et al., 1979.), de Verneuil et al. (1985) demonstrirali su ALAD unakrsno reaktivni materijal, što dalje ukazuje na mutaciju ovog gena. Doss et al. (2004.) izvijestili su da pacijenti koje su ranije prijavili Doss et al. (1979) bili su živi i zdravi u dobi od 45, odnosno 47 godina. Thunell et al. (1987) prijavili su porfiriju s nedostatkom ALAD-a u 3-godišnjeg dječaka. U neonatusnoj i dojenačkoj dobi eksprimirao se ponavljajućim napadima boli, povraćanjem, hiponatremijom i simptomima polineuropatije koji su kompromitirali motorne unkcije, uključujući disanje. U mokraći je izlučio velike količine 5-aminolevulinske kiseline i koproporfirina te manje količine porfobilinogena. Dijagnoza je postavljena nalazom aktivnosti ALAD-nih eritrocita na manje od 5% u bolesnika i između 26% i 51% normalne u oba roditelja, djeda i sestre. Primijetili nsu da je pacijent s teškim dojenačkim početkom porfirije (Thunell i sur., 1987.) podvrgnut transplantaciji jetre u dobi od sedam godina u nadi da će nova jetra smanjiti metabolički poremećaj i tako spriječiti porfirnske simptome. Nakon transplantacije, pacijent je mogao izdržati nekoliko porfirinogenih izazova bez povećanja izlučivanja porfirina. Međutim, nastavio je imati epizode neuroloških i respiratornih kriza. Doss et al. (2004.) izvijestili su da je pacijent kojeg su prijavili Thunell et al. (1987, 1992) umro u dobi od devet godina.
Genetika thumb|250px|right|Model Nasljeđivanja akutne jetrene porfirije Genski lokus za ovu bolest nalazi se na hromosomu 9. Nedostatak ALA dehidrataze nasljeđuje se na autosomno recesivni način. To znači da se defektni gen odgovoran za poremećaj nalazi na autosomu, a dva kopije defektnog gena (po jedna naslijeđena od svakog roditelja) potrebne su da se rodio poromak s poremećajem. Roditelji osobe s autosomno recesivnim poremećajem i nose jednu kopiju defektnog gena, ali obično ne doživljavaju nikakve znakove ili simptome poremećaja.
U uslovima kada su oba roditelja nositelji: Rizik od rođenja djeteta s ADP je 25% za svaku trudnoću. Rizik da se ima dijete koje je ujedno i nositelj je 50%. Šansa za dijete koje nije pogođeno i nije nositelj je 25%.
Molekulska genetika U švedskog dječaka s teškim dojenačkim početkom akutne jetrene porfirije, Plewinska et al. (1991) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD (125270,0001 i 125270,0002). Aktivnost ALAD u eritrocitima bila je manja od 5% kontrolnih vrijednosti.Plewinska, M., Thunell, S., Holmberg, L., Wetmur, J. G., Desnick, R. J. Delta-aminolevulinate dehydratase deficient porphyria: identification of the molecular lesions in a severely affected homozygote. Am. J. Hum. Genet. 49: 167-174, 1991. PubMed: 2063868 U bolesnika s jetrenom porfirijom koju su prethodno izvijestili Doss et al. (1979) i Sassa et al. (1991), Ishida et al. (1992) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD (125270, 0004 i 125240,0005).Doss, M., von Tiepermann, R., Schneider, J., Schmid, H. New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermittent acute clinical manifestation. Klin. Wschr. 57: 1123-1127, 1979. PubMed: 513604 U 17-godišnjeg njemačkog pacijenta s jetrenom porfirijom, Doss et al. (2004) identificirali su heterozigotnost spoja za dvije mutacije u genu ALAD.
Odnos fenotip – gen LokacijaFenotipFenotipski MIM brojNasljeđivanjeFenotipski mapni ključGEN/LokusMIM broj Gena/Lokusa9q32Osjetljivost na trovanje olovom612740Autosomno recesivno3ALAD1252709q32Akutna jetrena porfirija612740Autosomno recesivno3ALAD125270 Thunell, S., Holmberg, L., Lundgren, J. Aminolevulinate dehydratase porphyria in infancy: a clinical and biochemical study. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25: 5-14, 1987. PubMed: 3559484de Verneuil, H., Doss, M., Brusco, N., Beaumont, C., Nordmann, Y. Hereditary hepatic porphyria with delta aminolevulinate dehydrase deficiency: immunologic characterization of the non-catalytic enzyme. Hum. Genet. 69: 174-177, 1985. PubMed: 3882553Doss, M., von Tiepermann, R., Schneider, J. Porphobilinogen-synthase (delta-aminolevulinic acid dehydratase) deficiency in bone marrow cells of two patients with porphobilinogen-synthase defect acute porphyria. Klin. Wschr. 61: 699-702, 1983. PubMed: 6887758Fujita, H., Sassa, S., Lundgren, J., Holmberg, L., Thunell, S., Kappas, A. Enzymatic defect in a child with hereditary hepatic porphyria due to homozygous delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency: immunochemical studies. Pediatrics 80: 880-885, 1987. PubMed: 3684400
Osjetljivost na trovanje olovom Doss i Muller (1982) izvijestili su o slučaju 48-godišnjeg muškarca koji je vjerojatno bio osjetljiv na akutnu intoksikaciju olovom zbog heterozigotnog nedostatka PBGS. Razvio je akutni abdomenski sindrom, anemiju i teški toksični poremećaj metabolizma porfirina, koji je dijagnosticiran kao akutna intoksikacija olovom. Iako su se hematološki nalazi i porfirini u krvi, kao i prekursori porfirina i izlučivanje porfirina u mokraći, vratili na normalu unutar pet mjeseci nakon pogoršanja akutnih simptoma, aktivnost PBGS-a bila je oko 50% normalne kontrole šest godina kasnije.Ishida, N., Fujita, H., Fukuda, Y., Noguchi, T., Doss, M., Kappas, A., Sassa, S. Cloning and expression of the defective genes from a patient with delta-aminolevulinate dehydratase porphyria. J. Clin. Invest. 89: 1431-1437, 1992. PubMed: 1569184Thunell, S., Henrichson, A., Floderus, Y., Groth, C. G., Eriksson, B.-G., Barkholt, L., Nemeth, A., Strandvik, B., Eleborg, L., Holmberg, L., Lundgren, J. Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Europ. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30: 599-606, 1992.
Doss et al. (1984.) prijavili su 30-godišnjeg slikara s akutnim abdomensko-neurološkim sindromom i anemijom zbog trovanja olovom, unatoč samo umjerenim razinama olova u krvi. Tokom bolesti, razine ALAD-ovih crvenih krvnih zrnaca smanjene su na 8% u odnosu na kontrolu. Četiri godine kasnije razina je ostala smanjena na 30% kontrolne, a utvrđeno je i da majka ima razine ALAD u heterozigotnom rasponu.Doss, M., Laubenthal, F., Stoeppler, M. Lead poisoning in inherited delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency. Int. Arch. Occup. Environ. Health 54: 55-63, 1984. [PubMed]: 6427116