CHEK2 (kinaza 2 kontrolne tačke) jest gen supresije tumora sa hromosoma 22, koji kod ljudi kodira protein CHK2. Protein je serin-treonin kinaza. CHK2 je uključen u popravak DNK, zaustavljan je ćelijskog ciklusa ili apoptozu, kao odgovor na oštećenje DNK. Mutacije gena CHEK2 povezane su sa širokim spektrom karcinoma.
Lokacija gena
CHEK2 gen se nalazi na dugom (q) kraku hromosoma 22 na poziciji 12.1. Njegova lokacija na hromosomu 22 proteže se od baznog para 28,687.742 do baznog para 28,741.904.
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 543 aminokiseline, a molekulska težina 60.915 Da.
1020304050 MSRESDVEAQQSHGSSACSQPHGSVTQSQGSSSQSQGISSSSTSTMPNSS QSSHSSSGTLSSLETVSTQELYSIPEDQEPEDQEPEEPTPAPWARLWALQ DGFANLECVNDNYWFGRDKSCEYCFDEPLLKRTDKYRTYSKKHFRIFREV GPKNSYIAYIEDHSGNGTFVNTELVGKGKRRPLNNNSEIALSLSRNKVFV FFDLTVDDQSVYPKALRDEYIMSKTLGSGACGEVKLAFERKTCKKVAIKI ISKRKFAIGSAREADPALNVETEIEILKKLNHPCIIKIKNFFDAEDYYIV LELMEGGELFDKVVGNKRLKEATCKLYFYQMLLAVQYLHENGIIHRDLKP ENVLLSSQEEDCLIKITDFGHSKILGETSLMRTLCGTPTYLAPEVLVSVG TAGYNRAVDCWSLGVILFICLSGYPPFSEHRTQVSLKDQITSGKYNFIPE VWAEVSEKALDLVKKLLVVDPKARFTTEEALRHPWLQDEDMKRKFQDLLS EENESTALPQVLAQPSTSRKRPREGEAEGAETTKRPAVCAAVL
Struktura proteina
CHEK2 protein kodiran genom CHEK2 je serin treonin kinaza. Protein se sastoji od 543 aminokiseline i sljedećih domena: N-terminalni SQ/TQ domen klastera (SCD) Centralni replikacijskoj viljušci-pridruženi domen (FHA) C-terminalni domen serin/treonin kinaze (KD)
SCD domen sadrži višestruke SQ/TQ motive koji služe kao mjesta fosforilacija, kao odgovor na DNK oštećenje. Najznačajnije i najčešće fosforilirano mjesto je Thr68.
CHK2 se pojavljuje kao monomer u svom neaktivnom stanju. Međutim, u slučaju oštećenja DNK, SCD fosforilacija uzrokuje CHK2 dimerizaciju. Fosforilirani Thr68 (lociran na SCD) stupa u interakciju sa FHA domenom da bi formirao proteinski dimer. Nakon što protein dimerizira, KD se aktivira autofosforilacijom. Jednom kada se KD aktivira, dimer CHK2 se disocira.
Funkcija i mehanizam
Gen CHEK2 kodira kinazu kontrolne tačke 2 (CHK2), protein koji djeluje kao tumorski supresor. CHK2 regulira ćelijsku diobu i ima sposobnost da spriječi prebrzu ili nekontrolisanu podjelu ćelija.
Kada DNK prođe dvolančani prekid, CHK2 se aktivira. Konkretno, protein porodica fosfatidilinozitol-kinaza aktiviran oštećenjem DNK (PIKK) ATM fosforilira mjesto Thr68 i aktivira CHK2. Jednom aktiviran, CHK2 fosforilira nizvodne ciljeve, uključujući CDC25 fosfataze, odgovorne za defosforilaciju i aktiviranje ciklin ovisne kinaze (CDK-a). Dakle, CHK2 inhibicija CDC25 fosfataze sprečava ulazak ćelije u mitozu. Nadalje, CHK2 protein je u interakciji sa nekoliko drugih proteina, uključujući p53. Stabilizacija p53 pomoću CHK2 dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa u fazi G1. Nadalje, poznato je da CHK2 fosforilizira transkripcijski faktor ćelijskog ciklusa E2F1 i leukemijski promijelocitni protein (PML) uključen u apoptoze (programiranu ćelijsku smrt).
Povezanost sa rakom
CHK2 protein ima ključnu ulogu u kontrolnoj tački oštećenja DNK. Stoga su mutacije gena CHEK2 označene kao uzroci širokog spektra karcinoma.
Godine 1999. otkriveno je da genetičke varijacije CHEK2 odgovaraju nasljednoj sklonosti ka raku.
Bell et al. (1999) otkrili su tri mutacije zametne linije CHEK2 među četiri slučaja Li–Fraumenijevog sindroma (LFS) i 18 porodica sličnih tom sindromu (LFL). Od vremena ovog otkrića, dvije od tri varijante (delecija u domenu kinaze u egzonu 10 i misens mutacija u FHA domenu u egzona 3) povezane su sa nasljednom osjetljivošću na rak dojke, kao i druge tipove raka.
Osim početnih spekulacija, skrining pacijenata sa LFS i LFL nije otkrio nikakve ili vrlo rijetke individualne misens varijante u CHEK2 genu. Dodatno, delecija u domenu kinaze na egzonu 10 je rijetka među LFS/LFL pacijentima. Dokazi iz ovih studija sugeriraju da CHEK2 nije gen predispozicije za Li-Fraumenijev sindrom.
Rak dojke
Naslijeđene mutacije u genu CHEK2 povezane su s određenim slučajevima karcinoma dojke. Najvažnije, delecija jednog nukleotida u DNK, na poziciji 1.100 u egzonu 10 (1100delC) proizvodi nefunkcionalnu verziju CHK2 proteina, skraćenu na domen kinaze. Gubitak normalne funkcije proteina CHK2 dovodi do neregulirane diobe ćelija, akumuliranog oštećenja DNK i u mnogim slučajevima razvoja tumora. Mutacija CHEK2*1100del je najčešća kod osoba istočnoevropskog i sjevernoevropskog porekla. Unutar ovih populacija mutacija CHEK2*1100delC viđa se kod 1/100 do 1/200 osoba. Međutim, u Sjevernoj Americi učestalost pada na 1/333 do 1/500. Mutacija je gotovo odsutna u Španiji i Indiji. Studije pokazuju da CHEK2 1100delC odgovara dvostruko povećanom riziku od raka dojke i 10 puta povećanom riziku od raka dojke kod muškaraca.
Mutacija CHEK2 poznata kao I157T varijanta domena FHA u egzonu 3 također je povezana s rakom dojke, ali s manjim rizikom od mutacije CHEK2*1100delC. U SAD-u, procijenjeni udio raka dojke koji se pripisuje ovoj varijanti je oko 1,2%.
Još dvije genske mutacije CHEK2, CHEK2*S428F, aminokiselinska supstitucija u domenu kinaze u egzonu 11 i CHEK2*P85L, supstitucija aminokiselina u N-terminalnoj regiji (egzon 1) pronađene su u populaciji Aškenazi Jevreja. Takođe je opisana sugestija o mutaciji osnivača Hispanskog porekla.
Ostali karcinomi
Mutacije na CHEK2 pronađene su u nasljednim i nenasljednim slučajevima raka. Studije povezuju mutaciju sa slučajevima raka prostate, pluća, debelog crijeva, bubrega i tiroidne žlijezde. Povezane su i sa određenim tumorima mozga i osteosarkomom.
Za razliku od mutacija BRCA1 i BRCA2, čini se da mutacije CHEK2 ne uzrokuju povišeni rizik za karcinom jajnika. Međutim, veliki učinak u asocijacijama u cijelom genomu za pločasti karcinom pluća opisana je za rijetku varijantu u CHEK2 (p. Ile157Thr, rs17879961, OR = 0,38).
Mejoza
CHEK2 regulira napredovanje ćelijskog ciklusa i sklapanje vretena tokom sazrevanja mišjih oocita i ranog razvoja embriona. Iako je CHEK2 nizvodni efektor ATM-kinaze koja reaguje prvenstveno na dvolančane prekide, može se aktivirati i ATR (ataxia-telangiectasia i Rad3 srodna) kinaza koja reaguje prvenstveno na jednolančane prekide. Kod miševa, CHEK2 je neophodan za nadzor oštećenja DNK u mejozi od ženki. Odgovor oocita na oštećenje dvostrukog lanca DNK uključuje hijerarhiju puteva u kojoj ATR-kinaza signalizira CHEK2, koji zatim aktivira proteine p53 i p63.
Kod voćnih mušica roda Drosophila, zračenje ćelija germ-linije generira dvolančane prekide koji rezultiraju zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozama. Drosophila CHEK2 homolog mnk i p53 ortolog dp53 potrebni su za veći dio ćelijske smrti u ranoj oogenezi kada dođe do selekcije oocita i mejotske rekombinacije.
Interakcije
Pokazalo se da je CHEK2 u interakciji sa:
BRCA1 GINS2 MDC1 MSH2 MUS81 PLK1 i PLK3
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi Educational resources Gene Reviews Gene Tests
Kategorija:Geni na hromosomu 22 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:EC 2.7.11 Kategorija:Geni supresije tumora