MSH6 ili mutS homolog 6 jest gen koji se kod ljudi nalazi na hromosomu 2. To je gen koji kodira protein Msh6 za popravak neusklađenosti DNK u pupajućem kvascu Saccharomyces cerevisiae. To je homolog ljudskog "G/T vezujućeg proteina" (GTBP) koji se također naziva p160 ili hMSH6 (ljudski MSH6). Protein MSH6 je član mutatora S (MutS), porodice proteina koji su uključeni u popravku oštećenja DNK.
Defekti u hMSH6 su povezani sa atipskim nasljednim nepolipoznim kolorektumskim karcinomom koji ne ispunjava Amsterdamske kriterije za HNPCC. Mutacije hMSH6 su takođe povezane sa karcinomom endometrija i razvojem karcinoma endometrijuma.
Otkriće MSH6 je prvi put identificiran u kvascu S. cerevisiae zbog svoje homologije sa MSH2. Identifikacija ljudsog gena GTBP i naknadna dostupnost aminokiselinske sekvence pokazala je da su MSH6 kvasca i ljudski GTBP više povezani jedni s drugima nego bilo koji drugi MutS homolog, sa 26,6% aminokiselinskog identiteta. Tako je GTBP dobio ime ljudski MSH6 ili hMSH6.
Amiokiselininska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.360 aminokiselina, a molkekulska iežina 152.786 Da.
1020304050 MSRQSTLYSFFPKSPALSDANKASARASREGGRAAAAPGASPSPGGDAAW SEAGPGPRPLARSASPPKAKNLNGGLRRSVAPAAPTSCDFSPGDLVWAKM EGYPWWPCLVYNHPFDGTFIREKGKSVRVHVQFFDDSPTRGWVSKRLLKP YTGSKSKEAQKGGHFYSAKPEILRAMQRADEALNKDKIKRLELAVCDEPS EPEEEEEMEVGTTYVTDKSEEDNEIESEEEVQPKTQGSRRSSRQIKKRRV ISDSESDIGGSDVEFKPDTKEEGSSDEISSGVGDSESEGLNSPVKVARKR KRMVTGNGSLKRKSSRKETPSATKQATSISSETKNTLRAFSAPQNSESQA HVSGGGDDSSRPTVWYHETLEWLKEEKRRDEHRRRPDHPDFDASTLYVPE DFLNSCTPGMRKWWQIKSQNFDLVICYKVGKFYELYHMDALIGVSELGLV FMKGNWAHSGFPEIAFGRYSDSLVQKGYKVARVEQTETPEMMEARCRKMA HISKYDRVVRREICRIITKGTQTYSVLEGDPSENYSKYLLSLKEKEEDSS GHTRAYGVCFVDTSLGKFFIGQFSDDRHCSRFRTLVAHYPPVQVLFEKGN LSKETKTILKSSLSCSLQEGLIPGSQFWDASKTLRTLLEEEYFREKLSDG IGVMLPQVLKGMTSESDSIGLTPGEKSELALSALGGCVFYLKKCLIDQEL LSMANFEEYIPLDSDTVSTTRSGAIFTKAYQRMVLDAVTLNNLEIFLNGT NGSTEGTLLERVDTCHTPFGKRLLKQWLCAPLCNHYAINDRLDAIEDLMV VPDKISEVVELLKKLPDLERLLSKIHNVGSPLKSQNHPDSRAIMYEETTY SKKKIIDFLSALEGFKVMCKIIGIMEEVADGFKSKILKQVISLQTKNPEG RFPDLTVELNRWDTAFDHEKARKTGLITPKAGFDSDYDQALADIRENEQS LLEYLEKQRNRIGCRTIVYWGIGRNRYQLEIPENFTTRNLPEEYELKSTK KGCKRYWTKTIEKKLANLINAEERRDVSLKDCMRRLFYNFDKNYKDWQSA VECIAVLDVLLCLANYSRGGDGPMCRPVILLPEDTPPFLELKGSRHPCIT KTFFGDDFIPNDILIGCEEEEQENGKAYCVLVTGPNMGGKSTLMRQAGLL AVMAQMGCYVPAEVCRLTPIDRVFTRLGASDRIMSGESTFFVELSETASI LMHATAHSLVLVDELGRGTATFDGTAIANAVVKELAETIKCRTLFSTHYH SLVEDYSQNVAVRLGHMACMVENECEDPSQETITFLYKFIKGACPKSYGF NAARLANLPEEVIQKGHRKAREFEKMNQSLRLFREVCLASERSTVDAEAV HKLLTLIKEL
Struktura U ljudskom genomu, hMSH6 nalazi se na hromozomu 2. Sadrži strukturni motiv koji vezuje Walker-A/B adeninski nukleotid, što je najkonzerviranija sekvenca pronađena u svim MutS homolozima. Kao i kod drugih MutS homologa, hMSH6 ima unutrašnju aktivnost ATPaze. Funkcionira isključivo kada je vezan za hMSH2 kao heterodimer, iako sam hMSH2 može funkcionirati kao homomultimer ili kao heterodimer s hMSH3.
Funkcija
Značaj popravke neusklađenosti Nepodudarnosti se obično javljaju kao rezultat grešaka u replikaciji DNK, genetičke rekombinacije ili drugih hemijskih i fizičkih faktora.Friedberg EC, Walker GC, Siede W. (1995). DNA repair and mutagenesis. American Society for Microbiology, Washington DC. Prepoznavanje tih neusklađenosti i njihovo popravljanje izuzetno je važno za ćelije, jer neuspjeh u tome rezultira nestabilnošću mikrosatelita, povećanom stopom spontanih mutacija (fenotip mutatora) i osjetljivošću na HNPCC.. hMSH6 se kombinuje sa hMSH2 i formira aktivni proteinski kompleks, hMutS alfa, koji se također naziva i hMSH2-hMSH6.
Prepoznavanje neusklađenosti
Prepoznavanje neusklađenosti putem ovog kompleksa regulirano je transformacijom ADP → ATP, što pruža dokaz da hMutS alfa kompleks funkcionira kao molekulni prekidač. U normalnoj DNK, adenin (A) se vezuje za timin (T), a citozin (C) se vezuje za guanin (G). Ponekad će doći do neusklađenosti u kojoj će se T povezati sa G, što se naziva G/T neusklađenost. Kada se prepozna G/T neusklađenost, hMutS alfa kompleks se veže i razmjenjuje ADP za ATP. Razmjena ADP → ATP uzrokuje konformacijsku promjenu za pretvaranje hMutS alfa u kliznu stezaljku koja može difundirati duž DNK kičme. ATP inducira oslobađanje kompleksa iz DNK i omogućava hMutS alfa da se disocira duž DNK kao klizna stezaljka. Ova transformacija pomaže u pokretanju nizvodnih događaja za popravku oštećene DNK.
Kancer
Iako mutacije u hMSH2 uzrokuju jak opći fenotip mutatora, mutacije u hMSH6 uzrokuju samo skroman muttorski fenotip. Na nivou gena, otkriveno je da mutacije uzrokuju prvenstveno mutacije supstitucije na jednoj bazi, što sugerira da uloga hMSH6 prvenstveno je za ispravljanje mutacija supstitucije jedne baze i u manjoj mjeri mutacija insercije/delecije jedne baze.
Mutacije u genu hMSH6 uzrokuju da protein bude nefunkcionalan ili samo djelomično aktivan, čime se smanjuje njegova sposobnost popravljanja grešaka u DNK. Gubitak funkcije MSH6 rezultira nestabilnošću kod ponavljanja mononukleotida. HNPCC je najčešće uzrokovan mutacijama u hMSH2 i hMLH1, ali mutacije u hMSH6 povezane su s atipskim oblikom HNPCC. Čini se da je penetrantnost kolorektumskog karcinoma niža u ovim mutacijama, što znači da je nizak udio nositelja mutacije hMSH6 prisutan s bolešću. Rak endometrija, s druge strane, čini se važnijom kliničkom manifestacijom za žene nositeljice mutacije. Početak raka endometrija, kao i raka debelog crijeva u porodicama sa hMSH6 mutacijama je oko 50 godina. Ovo je odgođeno u poređenju sa pojavom tumora povezanih s hMSH2 u dobi od 44 godine.
Epigenetička kontrola MSH6 kod kancera
Dvije mikroRNK, miR21 i miR-155, ciljaju gene hMSH6 i hMSH2 za popravak DNK neusklađenosti (MMR), da uzrokuju smanjenu ekspresiju njihovih proteina. Ako je jedna ili druga od ove dvije mikroRNK pretjerano eksprimirana, proteini hMSH2 i hMSH6 su nedovoljno eksprimirani, što rezultira smanjenom popravkom neusklađenosti DNK i povećanom nestabilnošću mikrosatelita.
Jedna od ovih mikroRNK, miR21, regulirana je epigenetički metilacijskoh stanja CpG-ostrva u jednj ili drugoj od svoje dvije promotorske regije. Hipometilacija njegovog promotorskog regionapovezana je se povećanom ekspresijom miRNK. Visoka ekspresija mikroRNK izaziva represiju tih ciljnih gena (vidi mikroRNK utišavanje gena). U 66% do 90% oslučajeva raka debelog crijeva, miR-21 je nadeksprimiran, a općenito mjereni nivoi hMSH2 opadaju (a hMSH6 je nestabilan bez hMSH2).
Kada je miR-155 bio povišen, hMSH2 je bio nedovoljno eksprimiran u 44% do 67% istih tkiva (a hMSH6 je vjerovatno i nedovoljno eksprimiran, a također je nestabilan u odsustvu hMSH2).
Interakcije
Pokazano je da MSH6 reagruje sa MSH2, PCNA i BRCA1.
Također pogledajte Reparacija DNK
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi FAQs on HNPCC from the National Institute of Health GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome
Kategorija:Geni Saccharomyces cerevisiae Kategorija:Geni na hromosomu 2 Kategorija:Ljudski geni Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika