Tirozin-kinaza je enzim koji može prenijeti fosfatnu grupu sa ATP-a na tirozinske ostatke specifičnog proteina unutar ćelije. Funkcionira kao prekidač "uključeno" ili "isključeno" u mnogim mobilnim funkcijama.

Tirozin-kinaze pripadaju široj klasi enzima poznatih kao protein-kinaze koji takođe vezuju fosfate za druge aminokiseline kao što su serin i treonin. Fosforilacija proteina kinazama je važan mehanizam za komunikaciju signala unutar ćelije (transdukcija signala) i regulaciju ćelijske aktivnosti, kao što je ćelijska dioba.

Protein-kinaze mogu mutirati, zaglaviti se u "uključenom" položaju i uzrokovati neregulirani rast ćelije, što je neophodan korak za razvoj raka. Stoga su inhibitori kinaze, kao što je imatinib, često efikasni za tretman raka.

Većina tirozin-kinaza ima pridruženu protein-tirozin fosfatazu, koja uklanja fosfatnu grupu.

Reakcija left|thumb|Aktivacijski proces tirozin-kinaze Protein-kinaze su grupa enzima sa katalitskom podjedinicom, koja prenosi gama (terminalni) fosfat sa nukleozid-trifosfata (često ATP) na jedan ili više aminokiselinskih ostataka na strani proteinskog supstrata – lanca, što rezultira konformacijskom promjenom koja utječe na funkciju proteina. Enzimi spadaju u dvije široke klase, okarakterizirane prma specifičnosti supstrata: serin/treonin-specifična i tirozin-specifična (predmet ovog članka).

Struktura Među brojnim strukturnim karakteristikama koje se mogu prepoznati u svim proteinskim tirozin-kinazama su mjesto vezanja ATP-a, tri ostatka za koje se smatra da su povezana sa funkcijom treće fosfatne grupe (često zvane gama-fosfatnom grupom). ATP molekula vezana je za enzim i moguće katalitsko mjesto enzima koji je od aminokiselina. Također su među proteinskim tirozin kinazama vrlo česte dvije peptidne sekvence.

Postoji preko 100 trodimenzijskih (3D) struktura tirozin-kinaza dostupnih u PDB. Primjer je , kristalna struktura domena tirozin-kinaze ljudskog insulinskog receptora.

Funkcija Kinaze su je porodica enzima koji su odgovorni za kataliziranje prijenosa fosforilne grupe sa donora nukleozid-trifosfata, kao što je ATP, na molekulu akceptora. Tyrosine kinases catalyze the phosphorylation of tyrosine residues in proteins. Fosforilacija ostataka tirozina zauzvrat uzrokuje promjenu u funkciji proteina u kojem se oni nalaze.

Fosforilacija na ostacima tirozina kontrolira širok spektar svojstava u proteinima kao što su aktivnost enzima, subćelijska lokalizacija i interakcija između molekula. Nadalje, tirozin-kinaze funkcioniraju u kaskadama mnogih transdukcija signala u kojima vanćelijski signali prenose se kroz ćelijsku membranu u citoplazmu i često u jedro, gdje ekspresija gena može biti modificirana. Konačno mutacijama raka može se izazvati da neke tirozin-kinaze postanu konstitutivno aktivne, neprekidno funkcionalno stanje koje može doprinijeti započinjanju ili napredovanju raka.

Tirozin-kinaze funkcioniraju u različitim procesima, putevima i akcijama i odgovorne su za ključne događaje u tijelu. Receptorske tirozin-kinaze funkcioniraju u transmembranskoj signalizaciji, dok tirozin-kinaze unutar ćelije funkcioniraju u prijenosu signala u jedro. Aktivnost tirozin-kinaze u jedru uključuje kontrolu ćelijskog ciklusa i svojstva faktora transkripcije. Na ovaj način, u stvari, aktivnost tirozin-kinaze uključena je u mitogenezu ili indukciju mitoze u ćeliji; tokom ovog procesa, proteini u citosolu i proteini u jedru fosforiliraju se na ostacima tirozina. Ćelijski rast i reprodukcija mogu se u određenoj mjeri oslanjati na tirozin-kinazu. Funkcija tirozin-kinaze je uočena u jedarnom matriksu, koji ne sadrži hromatin, već jedarni omotač i "vlaknastu mrežu" koja služi za fizičku stabilizaciju DNK. Preciznije, Lyn, tip kinaze u porodici Src koja je identificirana u jedarnom matriksu, izgleda da kontrolira ćelijski ciklus . Tirozin-kinaze porodice Src su blisko povezane, ali pokazuju široku lepezu funkcionalnosti. Uloge ili ekspresije tirozin-kinaza porodice Src značajno variraju, u zavisnosti od tipa ćelije, kao i tokom rasta i diferencijacije ćelije. Poznato je da porodice Lyn i Src tirozin-kinaze funkcioniraju u putem transdukcije signala. Postoje dokazi da se Lyn nalazi na ćelijskoj membrani; Lyn je fizički i funkcionalno povezan s različitim receptorskim molekulama.

Fibroblast – tip ćelija koje sintetiziraju vanćelijski matriks i kolagen i uključen je u zacjeljivanje rana – koje su transformirane poliomavirusom posjedujući veću aktivnost tirozina u ćelijskom matriksu. Nadalje, utvrđeno je da je aktivnost tirozin-kinaze u korelaciji sa ćelijskom transformacijom. Također je pokazano da je fosforilacija srednjeg T-antigena na tirozinu također povezana sa transformacijom ćelije, promjenom koja je slična ćelijskom rastu ili reprodukciji. Prijenos mehaničke sile i regulacijskih signala prilično su fundamentalni za normalan opstanak živog organizma. Protein tirozin-kinaza također ima ulogu u ovoj aktivnosti. Protein tirozin-kinaza zvana pp125 je vjerovatno najpodobnija pod uticajem ćelijskih fokusnih adhezija, na šta ukazuje imunofluorescentna lokalizacija navedene kinaze. Fokusne adhezije su makromolekulske strukture koje funkcioniraju u prijenosu mehaničke sile i regulatornih signala. U naučnoj zajednici, pp125 naziva se i FAK (fokusna adheziona kinaza), zbog gore pomenutog prisustva u ćelijskim fokusnim adhezijama. Protein tirozin-kinaza pp125 jedan je od glavnih proteina koji sadrže fosfotirozin u netaknutim (netransformiranim) ćelijama fibroblasta ptica i glodara.

Fibroblasti su tip ćelije odgovoran za zacjeljivanje rana i ćelijsku strukturu kod životinja, među nizom drugih relativno manjih, ali važnih funkcija koje se obavljaju često ili povremeno. Sekvenca i struktura pp125, u poređenju sa Nacionalnom fondacijom za biomedicinska istraživanja i bazama podataka GenBank, mogu biti prilično jedinstveni, što znači da bi mogao biti novi član porodice protein tirozin-kinaze. Ova tirozin-kinaza je do oko 70% jedinstvena u poređenju sa nekim drugim proteinskim tirozin-kinazama, što se razlikuje od onih između stvarnih članova ustanovljene proteinske porodice tirozin-kinaza. Također, aminokiselinska sekvenca koja je uočena indirektno označava da je povezana sa citoplazmom, nazivajući je tako jednom u velikoj grupi citoplazmatskih proteinskih tirozin-kinaza. Kada su pronađena monoklonska antitijela, otkriveno je da je prepoznaju. Monoklonska antitela, iz ćelija kokošijeg embriona transformisanih pp60v-src, prepoznaju sedam različitih proteina koji sadrže fosfotirozin. Jedno od ovih monoklonskih antitela, zvano 2A12, prepoznaje i podržava ideju da je pp125, u stvari, proteinska tirozin-kinaza.

Ćelijska proliferacija, kao što je detaljno objašnjeno gore, može se dijelom oslanjati na tirozin-kinazu. Funkcija tirozin-kinaze uočena je u jedarnom matriksu. Lyn, tip kinaze koji je prvi otkriven u tom matriksu, dio je porodice Src tirozin-kinaza, koje mogu biti u jedru diferencirajućih, kalcijski induciranih kertinocita. U jedarnom matriksu, među jedarnom ovojnicom i "vlaknastim mrežama" koja fizički stabilizira DNK, pronađena je Lyn, kako funkcionira u vezi s matriksom. Također, izgleda da je uslovljena ćelijskim ciklusom. Doprinos Lyn proteina ukupnoj aktivnosti tirozin-kinaze unutar jedarnog matriksa je međutim nepoznat; budući da je Lyn dobijen samo djelimično, nije se moglo izvršiti precizno mjerenje njegove aktivnosti. Indikacije, kao takve, su da, prema Vegesni et al. (1996.), Lyn polipeptidi povezani s aktivnošću tirozin-kinaze u jedarnom matriksu. Ekstrahovani Lyn bio je enzimski aktivan, pružajući podršku za ovu ideju.

Još jedna moguća i vjerojatna uloga proteinske tirozin-kinaze je ona u slučaju zatajenja cirkulacije i disfunkcije organa, uzrokovanih endotoksinom kod pacova, gdje su efekti inhibitora tirfostin i genistein uključeni u proteinsku tirozin-kinazu. Signali u okruženju koje primaju receptori u ćelijskim membranama prenose se u ćelijsku citoplazmu. Transmembranska signalizacija zbog receptorskih tirozin-kinaza, prema Bae et al. (2009), u velikoj se mjeri oslanja na interakcije, naprimjer, posredovane domenom proteina SH2; eksperimentalno je utvrđeno da je selektivnost proteinskog domena SH2 funkcionalna u posredovanju ćelijskih procesa koji uključuju tirozin-kinazu. Receptorske tirozin-kinaze mogu, na ovaj način, uticati na signalizaciju receptora faktora rasta. Ovo je jedna od temeljnijih funkcija ćelijske komunikacije Metazoa.

Porodice Tirozin-kinaze dijele se u dvije glavne porodice: transmembranske receptorske kinaze Citoplazmatski proteini tirozin-kinaza

Više od 90 proteinskih tirozin-kinaza (PTK) pronađeno je u ljudskom genomu. Podijeljene su u dvije klase, receptorske i nereceptorske tirozin-kinaze.

=Receptor

Do 2004. bilo je poznato 58 receptorskih tirozin-kinaza (RTK), grupisanih u 20 potporodica. Imaju ključnu ulogu u različitim ćelijskim aktivnostima, uključujući rast (preko signaliziranja neurotrofina), diferencijaciju, metabolizam, adheziju, pokretljivost, smrt. RTK-i sastoje se od vanćelijskog domena, koji veže specifični ligand, transmembranskog domena i unutarćelijskog katalitskog domena, koji je u stanju da veže i fosforilira odabrane supstrate. Vezivanje liganda za vanćelijsku regiju uzrokuje niz strukturnih preuređivanja u RTK koji dovode do njegove enzimske aktivacije. Konkretno, kretanje nekih dijelova kinaznog domena daje slobodan pristup aktivnom mjestu adenozin-trifosfata (ATP) i podloge. Ovo pokreće kaskadu događaja putem fosforilacija unutarćelijskih proteina koji na kraju prenose ("transduciraju") vanćelijskii signal u jedro, uzrokujući promjene u ekspresiji gena.

Mnogi RTK su uključeni u onkogenezu, bilo mutacijom gena, ili hromosomskom translokacijom, ili jednostavno prekomjernim eksprimiranjem. U svakom slučaju, rezultat je hiperaktivna kinaza, koja daje aberantni, ligand-neovisni, neregulirani stimulans rasta kancerskim ćelijama

Inhibitori

Da bi se smanjila aktivnost enzima, molekule inhibitora se vezuju za enzime. Smanjenje aktivnosti enzima može onemogućiti patogen ili ispraviti sistem koji nepravilno funkcionira; kao takvi, razvijeni su mnogi inhibitori enzima da bi ih šira javnost koristila kao lijekove.

Primjeri Ljudski proteini koji sadrže ovaj proteinski domen uključuju: AATK; ABL; ABL2; ALK; AXL; BLK; BMX; BTK; CSF1R; CSK; DDR1; DDR2; EGFR; EPHA1; EPHA2; EPHA3; EPHA4; EPHA5; EPHA6; EPHA7; EPHA8; EPHA10; EPHB1; EPHB2; EPHB3; EPHB4; EPHB6; ERBB2; ERBB3; ERBB4; FER; FES; FGFR1; FGFR2; FGFR3; FGFR4; FGR; FLT1; FLT3; FLT4; FRK; FYN; GSG2; HCK; IGF1R; ILK; INSR; INSRR; IRAK4; ITK; JAK1; JAK2; JAK3; KDR; KIT; KSR1; LCK; LMTK2; LMTK3; LTK; LYN; MATK; MERTK; MET; MLTK; MST1R; MUSK; NPR1; NTRK1; NTRK2; NTRK3; PDGFRA; PDGFRB; PLK4; PTK2; PTK2B; PTK6; PTK7; RET; ROR1; ROR2; ROS1; RYK; SGK493; SRC; SRMS; STYK1; SYK; TEC; TEK; TEX14; TIE1; TNK1; TNK2; TNNI3K; TXK; TYK2; TYRO3; YES1; ZAP70

Također pogledajte Tirfostini Inhibitor tirozin-kinaze

Reference

Vanjski linkovi

The Tyrosine Kinase group

Kategorija:EC 2.7.10 * Kategorija:Enzimi