Receptor 1 pridružen tragovima amina (TAAR1) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom TAAR1. TAAR1 je unutarćelijski aminski aktivirana Gs-pridruženi i Gq pridruženi G-protein spregnuti receptor (GPCR) koji se primarno eksprimira u nekoliko perifernih organa i ćelija (npr. želudac, tanko crijevo , duodenum i bijela krvna zrnca), astrocitima i u unutarćelijskom okruženju unutar presinapsne plazmamembrane (tj. aksonski terminal) monoaminski neuroni u centralnom nervnom sistemu (CNS). TAAR1 su 2001. otkrile dvije nezavisne grupe istraživača, Borowski et al. i Bunzow et al. TAAR1 je jedna od šest funkcionalnih receptora povezanih s aminima u tragovima, koji su tako nazvani po svojoj sposobnosti vezivanja endogenih amina, koji se javljaju u tkivima u koncentracijama u tragovima. TAAR1 ima značajnu ulogu u regulaciji neurotransmisije u dopaminskim, norepinefrinskim i serotoninskim neuronima u CNS-u;Grandy DK, Miller GM, Li JX (February 2016). ""TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug Alcohol Depend. 159: 9–16. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540. PMID 26644139. također utiče na imunski sistem i neuroimunski sistem putem različitih mehanizama.
TAAR1 je receptor visokog afiniteta za amfetamin, metamfetamin, dopamin i u tragovima amin, koji posreduje u nekim njihovim ćelijskim efektima u monoaminskim neuronima unutar centralnog nervnog sistema.
Primarni endogeni ligandi ljudskog receptora za TAAR1 (hTAAR1), prema redoslijedu jačine, su tiramin> β-fenetilamin >dopamin i oktopamin.
Otkriće TAAR1 su nezavisno otkrili Borowski et al. i Bunzow et al., 2001. Da bi pronašli genetičke varijante odgovorne za sintezu TAAR1, koristili su mješavine oligonukleotida sa sekvencama vezanim za G-protein spregnuti receptor (GPCR) serotonina i dopamina za otkrivanje novih sekvenci DNK u pacovske genomske DNK i cDNK, koju su zatim pojačali i klonirali. Rezultirajuća sekvenca nije pronađena u bilo kojoj bazi podataka i kodiran je kao TAAR1. Kasnije je funkcionalnu ulogu TAAR1 i drugih receptora iz ove porodice proučavali su Raul Gainetdinov i njegove kolege.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 339 aminokiselina, а molekulska težina 39.092 Da.
1020304050 MMPFCHNIINISCVKNNWSNDVRASLYSLMVLIILTTLVGNLIVIVSISH FKQLHTPTNWLIHSMATVDFLLGCLVMPYSMVRSAEHCWYFGEVFCKIHT STDIMLSSASIFHLSFISIDRYYAVCDPLRYKAKMNILVICVMIFISWSV PAVFAFGMIFLELNFKGAEEIYYKHVHCRGGCSVFFSKISGVLTFMTSFY IPGSIMLCVYYRIYLIAKEQARLISDANQKLQIGLEMKNGISQSKERKAV KTLGIVMGVFLICWCPFFICTVMDPFLHYIIPPTLNDVLIWFGYLNSTFN PMVYAFFYPWFRKALKMMLFGKIFQKDSSRCKLFLELSS
Struktura TAAR1 ima strukturne sličnosti sa receptorima sličnim rodopsinu, klasa A rodopsina potporodica GPCR. Ima sedam transmembranska domena sa kratkim N– i C-terminalnim proširenjima. TAAR1 je 62–96% identičan s TAARs2-15, što sugerira da je TAAR potporodica nedavno evoluirala; dok u isto vrijeme, nizak stupanj sličnosti između TAAR1 ortolozi sugeriraju da brzo evoluiraju. TAAR1 dijeli prediktivni peptid motiv sa svim ostalim TAAR-ovima. Ovaj se motiv preklapa s transmembranskom domenom VII, a njegov identitet je NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 i njegovi homolozi imaju ligandne džepne vektore koji koriste skupove od 35 aminokiselina za koje je poznato da su direktno uključene u interakciju receptor-ligand.
Gen Svi ljudski TAAR geni nalaze se na jednom hromosomu koji obuhvata 109 kb ljudskog hromosoma 6 regija 6q23.1, od 192 kb i mišjeg hromosoma 10A4 i 216 kb pacovskog hromosoma 1p12. Svaki TAAR je izveden iz jednog egzona, osim TAAR2, koji je kodiran s dva egzona. Smatra se da je ljudski gen "TAAR1" ima intron manje.
Tkivna distribucija thumb|right|370px|Dijagram ekspresije i funkcije specifične za TAAR1 po organima. Ekspresija TAAR1 na periferiji označena je sa "x". Do danas je TAAR1 identifikovan i kloniran u pet različitih sisarskih genoma: ljudi, miševi, pacovi, majmuni i čimpanze. Kod pacova se iRNK za TAAR1 nalazi u niskim do umjerenim nivoima u perifernim tkivima, kao što su želudac, bubreg, crijeva i pluća i na niskim nivoima u mozgu. rezus-makakov Taar1 i ljudski TAAR1 imaju veliku sličnost sekvence, a TAAR1 iRNK je visoko eksprimirana u iste važne monoaminergijske regije obje vrste. Ove regije uključuju dorzalnu i ventralnu stranu dijelova kao što su kaudalno jezgro, putamen, substantia nigra, nucleus accumbens, ventralna tegmentna površina, locus coeruleus, amigdala i raphe nucleus. hTAAR1 je također identificiran u ljudskim astrocitima. Izvan ljudskog centralnog nervnog sistema, hTAAR1 se također javlja kao unutarćelijski receptor i primarno se eksprimira u želucu, crijevima, duodenumu,< ref name="Bugda Gwilt_2019"/> pankreasnim i bijelim krvnim zrncima. U duodenumu, aktivacija TAAR1 povećava peptidu sličan glukagonu-1 (GLP-1) i peptid YY (PYY) editiranje; u želucu je primijećeno da aktivacija hTAAR1 povećava somatostatin (rast hormon)) iz delta ćelija.
hTAAR1 je jedini podtip receptora povezanog s ljuskim aminima koji nije eksprimiran unutar ljudskog mirisnog epitela.
Lokacija unutar neurona TAAR1 je unutarćelijski receptor unutar presinapsnog terminala monoaminskih neurona kod ljudi i drugih životinja. U modelu ćelijskih sistema, hTAAR1 ima izrazito lošu membransku ekspresiju. Metod induciranja membranske ekspresije hTAAR1korišten je za proučavanje njene farmakologije pomoću transmisije energijske rezonancije cAMP-a.
Budući da je TAAR1 unutarćelijski receptor u monoaminskim neuronima, egzogeni ljudski TAAR1 ligandi moraju ući u presinapsni dio neuron kroz membranski transportni protein. U dopaminskim, norepinefrinskim i serotoninskim neuronima, primarni membranski transporteri su DAT, NET i SERT. | group = "note"}} ili moći difundirati po presinapsnoj membrani kako bi dosegao receptor i proizveo inhibiciju ponovnog preuzimanja i isticanje neurotransmitera. Shodno tome, učinkovitost određenog TAAR1 liganda u stvaranju ovih efekata na različitim monoaminskim neuronima funkcija je i njegovog afiniteta vezanja na TAAR1 i njegove sposobnosti kretanja po presinapsnoj membrani na svakom tipu neurona. Varijabilnost između afiniteta supstrata TAAR1 liganda prema različitim transporterima monoamina je uveliko različita u njegovoj sposobnosti da proizvede oslobađanje i inhibiciju ponovnog preuzimanja neurotransmitera u različitim tipovima monoaminskih neurona. Npr., TAAR1 ligand koji lahko može proći kroz transporter norepinefrina, ali ne i kroz serotoninski transporter, proizvest će - sve ostale jednake – izrazito veće efekte izazvane TAAR1 u noradrenalinskim neuronima u odnosu na neurone serotonina.
Receptorski oligomeri hTAAR1 je jedini podtip receptora povezanih s ljudskim aminima koji nije izrađen unutar ljudskog mirisnog epitela.
Ligandi
Agonisti
Amini u tragovima
Amini u tragovima su endogeni amini koji djeluju kao agonisti na TAAR1 i prisutni su u vanćelijskih koncentracija od 0,1–10 nanomolara u mozgu, što je manje od 1% ukupnih biogenih aminskih tvari u sisarskom nervnom sistemu. Neki od ljudskih amina u tragovima uključuju triptamin, fenetilamin (PEA), N-metilfenetilamin, p-tiramin, m-tiramin, N-metiltiramin, p-oktopamin, m-oktopamin, i sinefrin. Oni imaju strukturne sličnosti sa tri uobičajena monoamina: serotonin, dopamin i norepinefrin. Svaki ligand ima različitu moć, mjerenu kao povećana koncentracija cikličnog AMP-a (cAMP) nakon vezivanja.
Redoslijed potencijala primarnih endogenih liganda u ljudskom TAAR1 je: tiramin > β-fenetilamin > dopamin > oktopamin.
Tironamini Tironamini su molekulni derivati hormona štitnjače i vrlo su važni za funkciju endokrinog sistema. 3-Jodotyronamin (T1AM) je najmoćniji agonist TAAR1 do sada otkriven, iako mu nedostaje afinitet prema monoaminskim transporterima i stoga ima mali učinak na monoaminske neurone centralnog nervnog sistema. Aktiviranje TAAR1 putem T1AM rezultira proizvodnjom velikih količina cAMP-a. Ovaj učinak povezan je sa smanjenjem tjelesne temperature i srčanog minutnog volumena.
Sintetski Amfetamin i njegovi supstituirani derivati: metamfetamin i MDMA su svi snažni hTAAR1 agonist. Nakon povezivanja s TAAR1, izazivaju povećanje proizvodnje cAMP-a slično onima kod PEA i p-tiramina. Ovi spojevi su strukturno slični PEA i p-tiraminu. Benzofurani: 5-APB, 5-APDB, 6-APB, 6-APDB, 4-APB, 7-APB, 5-EAPB i 5-MAPDB, kao i benzodifuran 2C-B-FLY, su agonisti koji imaju farmakodinamički profil sličan MDMA. Metilfenetilamini su agonisti ; oni uključuju α-metilfenetilamin (amfetamin), β-metilfenetilamin, N-metilfenetilamin (amin u tragovima), 2-metilfenetilamin, 3-metilfenetilamin i 4-metilfenetilamin. Kod pacova, dietilamid lizergična kiselina (LSD) je agonist , ali kod ljudi nema nikakav afinitet za . Neke C 2-aminooxazoline compounds (RO5166017, RO5256390, RO5203648, i RO5263397) su oralno bioraspoloživi, visokopotentni i selektivni agonisti TAAR1 u laboratorijskih životinja. RO5166017 ili (S) -4 -[(etilfenilamino) metil] -4,5 -dihidrooksazol -2 -ilamin je selektivni agonist TAAR1 bez značajne aktivnosti na drugim ciljevima. RO5203648 and RO5263397 are highly selective TAAR1 partial agonists. RO5203648 pokazao je jasnu antidepresivnu i antipsihotičnu aktivnost, dodatno je umanjio samoprimjenu lijekova i pokazao podsticajna svojstva budnosti i poboljšanja spoznaje u mišjim i majmunskim modelima. Ulotaront, istraživani antipsihotik.
Parcijalni agonisti Ralmitaront, istraživani antipsihotik.
Inverzni agonisti EPPTB ili N- (3-etoksifenil) -4- (pirolidin-1-il) -3-trifluorometilbenzamid je selektivni hTAAR1 inverzni agonist.
Neutralni antagonisti Do početka 2018,, nisu okarakterisani neutralni antagonisti za hTAAR1.
Funkcija thumb|center|1000px|Amfetamin ulazi u presinaptički neuron preko neuronske membrane ili putem DAT-a. Unutra veže se za TAAR1 ili ulazi u sinapsne vezikule putem VMAT2. Kada amfetamin uđe u sinapsne vezikule kroz VMAT2, dolazi do kolapsa vezikulskog pH gradijenta, što dovodi do oslobađanja dopamina u citosol (područje smeđe boje) kroz VMAT2. Kada se amfetamin veže za TAAR1, smanjuje brzinu aktiviranja dopaminskog neurona, putem kalijevih kanala i aktivira protein kinazu A (PKA) i protein-kinazu C (PKC), koja naknadno fosforilira DAT. PKA-fosforilacija uzrokuje povlačenje DAT-a u presinapsni neuron (internalizacija) i prestanak transporta. PKC-fosforilirani DAT može djelovati obrnuto ili, poput PKA-fosforiliranog DAT-a, internalizirati i prekinuti transport. Također je poznato da amfetamin povećava unutarstanični kalcij, što je učinak povezan s DAT fosforilacijom putem CAMKIIα-ovisnog puta, što zauzvrat proizvodi istjecanje dopamina. Fenetilamin i amfetamin u TAAR1 lokalizirani su dopaminskim neuronima.
Monoaminski sistemi Prije otkrića TAAR1, vjerovalo se da amini u tragovima imaju vrlo ograničene funkcije. Smatralo se da izazivaju oslobađanje noradrenalina iz simpatičkih nervnih završetaka i da se takmiče za kateholamin ili mjesta vezanja serotonina na srodnim receptorima, transporterima i mjestima skladištenja. Danas se vjeruje da imaju mnogo dinamičniju ulogu u reguliranju monoaminskih sistema u mozgu.