Presenilin-1 (PS-1) je presenilinski protein koji je kod ljudi kodiran genom PSEN1. Genski lokus PSEN1 nalazi se u telomernoj polovini dugog (q) kraka hromosoma 14. Presenilin-1 je jedan od četiri jezgarna proteina u kompleksu gama sekretaza, za koji se smatra da ima važnu ulogu u stvaranju amiloida beta (Aβ) iz amiloidnog proteinskog prekursora (APP ). Akumulacija amiloida-beta povezana je s početkom Alzheimerove bolesti.
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 467 aminokiselina, a molekulska težina 52 668 Da..
1020304050 MTELPAPLSYFQNAQMSEDNHLSNTVRSQNDNRERQEHNDRRSLGHPEPL SNGRPQGNSRQVVEQDEEEDEELTLKYGAKHVIMLFVPVTLCMVVVVATI KSVSFYTRKDGQLIYTPFTEDTETVGQRALHSILNAAIMISVIVVMTILL VVLYKYRCYKVIHAWLIISSLLLLFFFSFIYLGEVFKTYNVAVDYITVAL LIWNFGVVGMISIHWKGPLRLQQAYLIMISALMALVFIKYLPEWTAWLIL AVISVYDLVAVLCPKGPLRMLVETAQERNETLFPALIYSSTMVWLVNMAE GDPEAQRRVSKNSKYNAESTERESQDTVAENDDGGFSEEWEAQRDSHLGP HRSTPESRAAVQELSSSILAGEDPEERGVKLGLGDFIFYSVLVGKASATA SGDWNTTIACFVAILIGLCLTLLLLAIFKKALPALPISITFGLVFYFATD YLVQPFMDQLAFHQFYI Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Struktura
Presenilin ima topologiju transmembranskog domena 9, sa vanćelijskim C-krajem i citosolnim N-terminalom. Presenilin se podvrgava endoproteolitskoj obradi za proizvodnju ~ 27-28 kDa N-terminalnih i ~16-17 kDa C-terminalnih fragmenata kod ljudi. Nadalje, presenilin u ćelijama postoji uglavnom kao heterodimer fragmenata C– i N-kraja. When presenilin 1 is overexpressed, the full length protein accumulates in an inactive form. Based on evidence that a gamma-secretase inhibitor binds to the fragments, the cleaved presenilin complex is considered to be the active form.
Funkcija
Pretpostavlja se da presenilini reguliraju obradu APP -a svojim djelovanjem na gama sekretazu, enzim koji cijepa APP. Također, smatra se da su presenilini uključeni u cijepanje zareznog receptora, tako da oni ili direktno reguliraju aktivnost gama sekretaza ili su sami enzimi proteaza. Za ovaj gen identificirano je više varijanti alternativno prerađenih transkripta, a samo neki imaju tvrđenu prirodu pune dužine. Korelacija genotip―fenotip Da bi istražili utjecaj mutacije gena glu280-do-ala presenilin-1 na regijsku cerebralnu perfuziju, primijenjeno je SPECT skeniranje kod 57 osoba jednog velikog rodoslova s ranom pojavom Alzheimerove bolesti. Uzorak je uključivao 23 osobe koje nisu bili nositelji mutacije PS1 i bili su kognitivno normalni, 18 koji su bili asimptomski i 16 koji su bili nositelji mutacija sa kliničkom dijagnozom AD. Asimptomski ispitanici sa PS1 mutacijama pokazali su smanjenu perfuziju u poređenju sa normalnim kontrolnim ispitanicima u hipokampusnom kompleksu, prednjem i zadnjem cingulatu, zadnjem parijetalnom režnju i prednjem čeonom režnju. Pacijenti s AD -om pokazali su smanjenu perfuziju u stražnjem parijetalnom i gornjem frontalnom korteksu u usporedbi s normalnim kontrolnim osobama. Ovaj metod diskriminirao je 86% ispitanika u tri grupe (p < 0,0005). Zaključeno je su da su regionalne abnormalnosti cerebralne perfuzije na osnovu SPECT-a uočljive prije razvoja kliničkih simptoma Alzheimerove bolesti kod nositelja mutacije glu280-ala PS1.
Analizom genotipa velikog kolumbijskog rodoslovba sa 109 nositela mutacije E280A PS1, uključujući 52 člana s AD, otkrivemno je da je vjerovatnije da će osobe s najmanje jednim alelom APOE4 razviti AD u ranijoj dobi od onih bez alela APOE4, što ukazuje na epistatski efekt. Varijante promotora APOE nisu uticale ni na početak ni na trajanje bolesti.
Evolucija Paralozi presenilinskih homologa vrlo sličnih sekvenci poznati su kod biljaka, beskičmenjaka i kičmenjaka. Pretragom različitih baza podataka mogu se identificirati porodice proteina homolognih presenilinima. Članovi ove porodice, homolozi presenilina, imaju značajne sličnosti u sekvenci sa presenilinima i također imaju po dva konzervirana ostatka aspartatske kiseline u susjednim predviđenim transmembranskim segmentima. Porodica presenilin homologa pronađena je širom eukariota, gljiva, u biljkama i životinjama, te u arhejama. U ljudskom genomu otkriveno je pet homologa presenilina, od kojih tri posjeduju domene povezane s proteazom, koje su u skladu s predloženom funkcijom presenilinskih proteaza. Na osnovu ovih nalaza, predloženo je da presenilini i njegovi homolozi predstavljaju različite podgrane veće porodice astopilnih proteaza povezanih s politopskom membranom.
Klinički značaj
Proizvodnja beta-amiloida Transgeni miševi koji prekomjerno eksprimiraju mutantni presenilin-1 pokazuju porast beta-amiloid-42 (43) u mozgu, što sugerira da presenilin-1 ima važnu ulogu u regulaciji beta-amiloida i može biti u velikoj vezi s Alzheimerovom bolešću. Daljnje istraživanje provedeno u kulturama neurona mišjeg embriona s nedostatkom presenilina-1. Pokazali su da je cijepanje alfa– i beta-sekretazom još uvijek normalno bez prisustva presenilina-1. U međuvremenu je ukinuto cijepanje gama-cijepanjem transmembranskog domena APP. Primijećen je petostruki pad razine amiloidnog peptida, što sugerira da nedostatak presenilina-1 može podregulirati amiloid, a inhibicija presenilina-1 može biti potencijalni metod za anti-amiloidogenu terapiju kod Alzheimerove bolesti. Opsežno istraživanje o ulozi presenilina-1 u proizvodnji amiloida provedeno je kako bi se poboljšalo bolje razumijevanje Alzheimerove bolesti.
Alzheimerova bolest
Pacijenti sa nasljednim oblikom Alzheimerove bolesti (AD) mogu imati mutacije u proteinima presenilina (PSEN1; PSEN2) ili proteinima amiloidnog prekursora (APP). Ove mutacije povezane s bolešću rezultiraju povećanom proizvodnjom dužeg oblika amiloida beta (glavne komponente amiloidnih naslaga pronađenih u mozgu bolesnika s AD). Ove mutacije rezultiraju ranom pojavom Alzheimerove bolesti, koja je rijedak oblik ove bolesti. Ove rijetke genetičke varijante su autosomno dominantne.
Kancer
Pored uloge u Alzheimerovoj bolesti, presenilin-1 je također važan i za rak. Provedeno je istraživanje ekspresije gena širokog raspona na ljudskom malignom melanomu. Istraživači su klasifikovali ćelijske linije malignog melanoma u dva tipa. Studija je pokazala da je presenilin-1 podreguliran kod ćelijskog tipa, dok je preeksprimiran kod drugog tipa ćelija.
Drugo istraživanje o ćelijskoj liniji otpornosti na više lijekova (MDR) također otkriva ulogu presenilina-1 u razvoju raka. Zbog razvoja otpornosti na hemikalije, MDR ćelije postaju kritični faktor uspjeha hemoterapija raka. U studiji su istraživači pokušali pronaći molekulski mehanizam, istražujući ekspresiju unutarćelijskog domena Notch1 (N1IC) i presenilin 1. Otkrili su da postoji ekspresija oba nivoa na višem nivou i da je protein 1 povezan s rezistencijom na više lijekova (ABCC1); utvrđeno je i da je reguliran N1IC, koji sugerira mehanizam ABCC1 reguliran presenilinom 1 i zareznom signalizacijom.
Interakcije
Pokazano je da PSEN1 ima interakcije sa:
BCL2, CTNNB1, CTNND1, FLNB, GFAP, Delta katenin, ICAM5, KCNIP3, NCSTN, PKP4, i UBQLN1.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Early-Onset Familial Alzheimer Disease
Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika