Simptomi Sindrom multiplih sinostoza karakteriziraju višestruke fuzije zglobova, obično počevši od šaka, provodljiva gluhoća i karakteristične crte lica, uključujući širok nos u obliku cjevastog oblika i tanki gornji dio kostura. Ostale značajke uključuju brahidaktiliju, hipoplastične ili odsutne srednje falange, radijalnu dislokaciju glave i pektusni karinatum (sažetak Takahashi et al., 2001). Dokazana je gerenetskičks heterogenost sindroma višestrukih sinostoza. Ostali oblici sindroma višestrukih sinostoza uključuju SYNS2, uzrokovan mutacijom gena GDF5 na hromosomu 20q11; SYNS3, uzrokovan mutacijom gena FGF9 na hromozomu 13q12; i SYNS4, uzrokovane mutacijom gena GDF6 (601147) na hromozomu 8q22.
U velikoj havajskoj porodici koju su izvorno izvijestili Gaal i sur. (1987), Krakow i sur. (1998) pokazali su povezanost sindroma multiple sinostoze sa hromosomom 17q21-q22. Autori su testirali vezu sa 17q jer je proksimalni simfalangizam (SYM1) mapiran na to područje u studijama klasičnog rodoslova koje je prvi izvijestio Harvey Cushing (1916).
Klinička obilježja Fuhrmann i dr. (1966) opisali su majku i sina s obostranom displazijom i sinostozom lakatnog zgloba, sinostozama u prstima, zglobu i stopalu i kratkim srednjim falangama i metakarpalima. Kombinacija je prethodno opisana kod oca i kćeri i oca i sina od drugih autora.Fuhrmann, W. G., Steffens, C. H., Rompe, U. Dominant erbliche doppelseitige Dysplasie und Synostose des Ellenbogengelenks mit symmetrischer brachymesophalangie und Brachymetakarpie sowie Synostosen im Finger-, Hand-und Fusswurzelbereich. Humangenetik 3: 64-75, 1966. [PubMed]: 5986056
Maroteaux et al. (1972) opisali su ovaj sindrom kod sedam osoba u jednoj porodici. Zapažen je široki hemicilindrični nos bez krila. Ostale značajke bile su proksimalni simfalangizam, karpalna i tarzalna fuzija, subluksacija radijalnih glava, kratka prva metakarpalna kost, hipoplazija ili aplazija različitih digitalnih falanga i odgovarajućih noktiju, te progresivna provodna gluhoća. Herrmann (1974) opisao je rod u kojem je žena pogođena neobičnom formacijom šake, koju su nazvali 'WL sindrom'; prenijela je sindrom na petero djece od strane dva različita muža (vjerovatno s prezimenima koja počinju s W i L). Svih 6 oboljelih osoba imalo je hipoplaziju ili odsustvo noktiju, proksimalne nabore interfalangealne fleksije i srednje falange, kao i kratke, široke metakarpale, a svi osim jednog, 12-mjesečnog dječaka, radiografski su imali proksimalni simfalangizam. Pored toga, pacijenti su imali provodnu gluhoću, kao i iščašenje radijalnih glava i abnormalne nožne prste. Gluhoća je vjerojatno posljedica anomalija slušnih koščica kao i kod drugih sindroma simfalangizma. Lehmann i dr. (2007) sugeriraju da je poremećaj u srodstvu izvijestio Herrmann (1974) i kod nekih pacijenata koje su prijavili Maroteaux i sur. (1972) možda je bio isti kao i poremećaj Lehmann et al. (2007) pokazali su da je posljedica mutacije gena NOGGIN (602991) i da su ih brahidaktilija označili tipom B2 (BDB2).Maroteaux, P., Bouvet, J. P., Briard, M. L. La maladie des synostoses multiples. Nouv. Presse Med. 1: 3041-3047, 1972. [PubMed]: 4648959
Higashi i Inoue (1983) prijavili su japansku porodicu sa simfalangizmom. Ovi autori su naglasili posebnosti facijasa, posebno širokog nosa. Pectus carinatum je bio upadljiv. Konigsmark i Gorlin (1976) prijavili su slučaj. Hurvitz i dr. (1985) opisali su slučaj i predložili oznaku sindrom facioaudiosimfalangizam. Za opis sindroma brahidaktilije s distalnim simfalangizmom, pogledajte OMIM 113450.
Da-Silva i dr. (1984) opisali su veliku brazilsku rodbinu sa 28 slučajeva sindroma multiple multiple synostosis u autosomno dominantnom obrascu. Glavne anomalije bile su simfalangizam i karpalna i tarzalna sinostoza. Neki su imali sinostozu koja uključuje druge kosti, odsustvo falangi i noktiju, kratke metakarpuse, hipoplazijska nosna krila itd.da-Silva, E. O., Filho, S. M., de Albuquerque, S. C. Multiple synostosis syndrome: study of a large Brazilian kindred. Am. J. Med. Genet. 18: 237-247, 1984. PubMed: 6465200
Gaal et al. (1987) izvijestili su o velikoj havajskoj porodici s višestrukim sinostozama. Glavno obilježje sindroma u ovoj porodici bio je proksimalni simfalangizam, a peti proksimalni interfalangni zglob obično je bio prvi pogođen. Poremećaj u porodici mogao se pratiti kod prve pogođene osobe, Cherokee Indijanca koji je na Havajske otoke stigao 1870-ih. Pogođene osobe pokazale su glavne značajke sindroma, uključujući široki nos, cjevastog (hemicilindričnog) oblika s nedostatkom elea, otosklerotsku gluhoću i višestruke progresivne fuzije zglobova koje počinju u šaci. Sve pregledane pogođene osobe imale su određeni stepen oštećenja sluha, u rasponu od blagog do teškog. Simfalangizam je bio najdosljedniji nalaz. Fuzije zglobova bile su progresivne, započinjući u petom proksimalnom interfalangnom zglobu u ranom djetinjstvu (ili kod rođenja kod nekih osoba) i napredujući u ulnskom do radijusnom i proksimalnom do distalnom smjeru. Većina pogođenih odraslih nije imala šaku. Sa povećanjem starosti razvija se ankiloza drugih zglobova, uključujući vratne pršljenove, kukove i humeroradijusne zglobove. Iako su u prethodnim izvještajima zabilježeni zahvati na humerusnom, radijusnom i tarzusnom dijelu, malo je napisano o zahvaćenosti pršljenova. U havajskoj porodici sa fuzijom vratnih pršljenova u ranom djetinjstvu, što je značajno ograničilo fleksije i ekstenzije vrata.
Edwards et al. (2000) izvijestili su o muškarcu sa sindromom višestrukih sinostoza s neurološkim komplikacijama izazvanim vratnom stenozom kičmenog kanala, koji prethodno nisu opisani u ovom sindromu. Autori su preporučili da osobe s ovim stanjem trebaju obaviti neurološki pregled, te da će možda biti potrebno ograničenje aktivnosti s rizikom od ozljeda vrata ili kičme ako postoje znakovi kičmene malformacije ili neurološke komplikacije.
Molekulska genetika U pogođenih članova velike havajske porodice s dominantno naslijeđenim sindromom višestrukih sinostoza koje su izvorno izvijestili Gaal et al. (1987), Gong et al. (1999) identificirali su heterozigotnu mutaciju u genu NOG. Nadalje, demonstrirali su mutacije u istom genu u pet nepovezanih porodica s proksimalnim simfalangizmom (SYM1) i u de novo slučaju tog poremećaja. Dakle, sindrom multiple sinostoze i proksimalni simfalangizam su alelni poremećaji.Gong, Y., Krakow, D., Marcelino, J., Wilkin, D., Chitayat, D., Babul-Hirji, R., Hudgins, L., Cremers, C. W., Cremers, F. P. M., Brunner, H. G., Reinker, K., Rimoin, D. L., Cohn, D. H., Goodman, F. R., Reardon, W., Patton, M., Francomano, C. A., Warman, M. L. Heterozygous mutations in the gene encoding noggin affect human joint morphogenesis. Nature Genet. 21: 302-304, 1999. [PubMed]: 10080184
U pogođenih članova porodice sa sindromom multiple sinostoze, o kojima su prvobitno izvijestili Higashi i Inoue (1983) Higashi, K., Inoue, S. Conductive deafness, symphalangism, and facial abnormalities: the WL syndrome in a Japanese family. Am. J. Med. Genet. 16: 105-109, 1983. [PubMed: 6638061Hurvitz, S. A., Goodman, R. M., Hertz, M., Katznelson, M. B.-M., Sack, Y. The facio-audio-symphalangism syndrome: report of a case and review of the literature. Clin. Genet. 28: 61-68, 1985. [PubMed: 4028502
Takahashi et al. (2001) identificirali su heterozigotnost za deleciju od 1 bp u genu NOG. Van den Ende et al. (2005) izvijestili su o 4-generacijskoj porodici sa obilježjima sindroma facioaudiosimfalangizma u kojoj je identificirana nova misens mutacija u NOG genu kod pogođenih članova porodice. Varijabilna ekspresija i progresivna priroda sindroma dobro su ilustrirani u ovoj porodici.
Kod osoba sa sindromom višestrukih sinostoza, Dawson et al. (2006)Dawson, K., Seeman, P., Sebald, E., King, L., Edwards, M., Williams, J., III, Mundlos, S., Krakow, D. GDF5 is a second locus for multiple-synostosis syndrome. Am. J. Hum. Genet. 78: 708-712, 2006. [PubMed]: 16532400, identificirali su heterozigotnost za nonsens mutaciju u Rudnik-Schoneborn et al. (2010) proučavali su njemačkog oca i sina sa sindromom facioaudiosimfalangizma, kod kojih su identificirali heterozigotnu misens mutacij u genu NOG. Za razliku od tipskog ispoljavanja, visina desetogodišnjeg sina bila je iznad 97 centila u dobi od 3,5 godine i imao je markere aktiviranog metabolizma kostiju, s povišenim nivoom fosfata i aktivnošću alkalne fosfataze, izvedene iz kostiju. Izvješteno je da je njegov otac, koji nikada nije bio pod medicinskim nadzorom, bio jedan od najviših dječaka u djetinjstvu i mladosti do 15. godine, kada je brzina rasta usporena; njegova visina u odraslom dobu bila je u 75. centilu (185 cm). Rudnik-Schoneborn i dr. (2010) sugeriraju da bi ubrzani rast mogao biti dio sindroma facioaudiosimfalangizma, izazvanog mutacijama NOG, napominjući da eksperimentalni dokazi pokazuju da supresija NOG-a može ubrzati osteogenezu (Wan et al., 2007).Fuhrmann, W. G., Steffens, C. H., Rompe, U. Dominant erbliche doppelseitige Dysplasie und Synostose des Ellenbogengelenks mit symmetrischer brachymesophalangie und Brachymetakarpie sowie Synostosen im Finger-, Hand-und Fusswurzelbereich. Humangenetik 3: 64-75, 1966. PubMed: 5986056Gaal, S. A., Doyle, J. R., Larsen, I. J. Symphalangism and its introduction into Hawaii: a pedigree. Hawaii Med. J. 46: 305-307, 1987. PubMed: 3667255Maroteaux, P., Bouvet, J. P., Briard, M. L. La maladie des synostoses multiples. Nouv. Presse Med. 1: 3041-3047, 1972.
Reference
Kategorija:Sindromi Kategorija:Geni na hromosomu 17