Birt–Hogg–Dubéov sindrom (BHD), znan I kao Hornstein–Birt–Hogg–Dubéov sindrom, Hornstein–Knickenbergov sindrom i fibrofolikulomi sa trihodisomima I akrohordonima je ljudski autosomno dominantni genetički poremećaj koji može prouzrokovati osjetljivost na rak bubrega, bubrežne i plućne ciste i nekancerozne tumore dlakinih folikula, zvani fibrofolikulom. Simptomi u svakoj porodici su jedinstveni i mogu uključivati bilo koju kombinaciju od tri simptoma. Fibrofolikululomi su najčešća manifestacija, na licu i gornjem dijelu trupa kod preko 80% ljudi s BHD-om starijim od 40 godina. Plućne ciste su podjednako česte (84%), ali samo 24% ljudi s BHD-om na kraju doživi kolaps pluća (spontani pneumotoraks). Tumori bubrega, i kancerogeni i benigni, javljaju se u 14–34% ljudi s BHD; pridruženi rak bubrega često su rijetki hibridni tumori.
Bilo koje od ovih stanja koje se javlja u porodici može ukazivati na dijagnozu Birt–Hogg–Dubéovog sindroma, iako je to potvrđeno samo genetički test za mutaciju gena FLCN, koji kodira protein folikulin. Iako njegova funkcija nije u potpunosti shvaćena, čini se da je to supresor tumora koji ograničava rast i diobu ćelija. Verzije FLCN pronađene su kod drugih životinja, uključujući voćne mušice, psa njemačkog ovčara, pacova i miševe. Bolest je otkrivena 1977. godine, ali veza s FLCN nije rasvijetljena do 2002., nakon što su rak bubrega, kolabirana pluća i plućne ciste definitivno povezane s BHD-om.
Birt–Hogg–Dubé sindrom može se manifestirati slično kao i druge bolesti, što se mora isključiti prilikom postavljanja dijagnoze. Tu spadaju tuberkulozna skleroza, koja uzrokuje lezije kože slične fibrofolikululomima, i Von Hippel–Lindauova bolest, koja uzrokuje nasljedni rak bubrega. Kada se dijagnosticira, ljudi s BHD-om liječe se preventivno, uz nadgledanje bubrega i pluća pomoću medicinskog snimanja. Fibrofolikululomi se mogu ukloniti hirurškim putem, a pneumotoraks i rak bubrega liječe se prema uobičajenom standardu njege.
Znaci i simptomi
Koža
Birt–Hogg–Dubé sindrom utiče na kožu i povećava rizik od tumora u bubrezima i plućima. Stanje karakteriziraju višestruki nekancerozni tumori u obliku kupole na folikulu dlake (fibrofolikulom), posebno na licu, vratu i rjeđe na gornjem dijelu grudnog koša. Fibrofolikululomi se općenito opisuju kao neprozirno bijele boje or ili žućkaste nijansev i imaju voštanu, glatku teksturu. Tumori se uvijek nalaze na i oko nosa i na i iza vanjskog uha. Tipski, prvi se put pojavljuju u 20-im ili 30-im godinama osobe i nalaze se u više od 80% ljudi sa sindromom starijim od 40 godina. Tumori s vremenom postaju sve veći i brojniji. Tumori se razlikuju među oobama; mogu izgledati spojeni u plakove, izgledati slično kao komedo sa keratinskim čepom ili uključiti epidermoidnu cistu. Veliki broj tumora na licu može biti povezan sa hiperseborejom (abnormalno povišena proizvodnja sebuma).
Ostali tumori mogu obuhvarati trihodiskom (tumore diskova dlake, koji mogu biti identični fibrofolikulomima), angiofibrom i perifolikulski fibrom. Međutim, angiofibromi su češći kod tuberkulozne skleroze. Zajedno s tumorima, kod ljudi s Birt–Hoggom–Dubéovim sindromom vide se i druga stanja kože. Otprilike 40% ljudi ili porodica s bolešću ima papule u ustima, koje se mogu nalaziti na obrazima (usna sluznica, jeziku, desnima ili usnama. Bilo bijele ili sluzničke, one su diskretne, male i mhke, a sastoje se od vlaknastog tkiva prekrivenog zadebljalim epitelom. Kolagenom kože također su pronađen u nekim porodicama. Mnogi ljudi s BHD imaju kožne lezije koje izgledaju kao akrohhordoni (oznake kože), ali umjesto toga mogu biti fibrofolikululomi. Ove lezije se obično nalaze u pazuhu, na kapku i u naborima kože. Ne razvijaju svi pogođeni tumorr lica; neke porodice sa mutacijom koja uzrokuje BHD razvijaju samo tumore bubrega ili spontani pneumotoraks.
Bubrezi left|thumb|Tkivo karcinoma bubrežnih ćelija hromofoba, drugog po učestalosti raka povezanog sa BHD (boja H&E
Osobe starije od 20 godina s BHD imaju povećani rizik od razvoja sporo rastućih tumora bubrega (bubrežni karcinom hromofoba i bubrežni onkocitom, bubrežne ciste, a moguće su i tumori u drugim organima i tkivima. Ovi tumori se često javljaju u oba bubrega i na više lokacija u svakom. Prosječan broj tumora bubrega kod osobe s BHD je 5,3, iako je pronađeno I do 28 tumora. Hibridni onkocitom/hromofobni karcinom, pronađen u 50% slučajeva je najčešće pronađeni rak, a slijede ga karcinom bubrega hromofoba, karcinom bubrega bistrih ćelija, bubrežni onkocitom i papilarni karcinom bubrega. Ljudi stariji od 40 godina i muškarci češće razvijaju tumore bubrega, koji se dijagnosticiraju u srednjoj dobi od oko 48 godina. Ljudi stariji od 40 godina i muškarci češće razvijaju tumore bubrega, koji se dijagnosticiraju u srednjoj dobi.
Općenito, ljudi s ovim sindromom imaju približno sedam puta veći rizik od raka bubrega u odnosu na netaknutu populaciju. Procjene incidencije među oboljelima od ove bolesti kreću se od 14–34%. Rijetko je povezano sa karcinomom bistrih bubrežnih ćelijai papilarnim karcinomom bubrežnih ćelija. Ako se razvije kod nekoga ko ima BHD, karcinom bubrežnih ćelija se javlja kasnije u životu i ima lošu prognozu. Iako se tipovi tumora povezani s BHD smatraju manje agresivnim, slučajevi uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bubrega zabilježeni su kod ljudi sa sindromom. I benigni i kancerogeni tumori mogu s vremenom smanjiti bubrežnu funkciju kako rastu.
Pluća Zajedno sa fibrofolikululomima i tumorima bubrega, pogođene osobe često razvijaju cist (blebove ili bule) u subpleuri plućne baze ili intraparenhimski prostorima koji mogu puknuti i prouzrokovati abnormalno sakupljanje zraka u grudnoj šupljini (pneumotoraks), što može rezultirati kolapsom pluća. Ciste ne uzrokuju druge simptome i plućna funkcija je obično normalna. Više od 83% ljudi s BHD ima ciste, ali sindrom ne uzrokuje stanja poput progresivnog hronična opstruktivna plućna bolest ili općenitog respiratornog neuspjeha,, iako uzrokuje emfizem. Spontano, ponekad se ponavlja, pneumotoraks, mnogo češće i u mlađoj dobi s BHD-om nego u netaknutom stanovništvu. Otprilike 24% ljudi s tom bolešću pati od najmanje jednog spontanog pneumotoraksa, 30 puta više od pojave kod ljudi koji nisu pogođeni. Iako se pneumotoraks izazvan BHD-om često javlja u srednjoj životnoj dobi, u srednjoj dobi od 38 godina, 17% oboljelih ljudi ima spontani pneumotoraks prije navršavanja 40 godina. Pneumotoraksi su viđeni I kod ljudi mlađih od sedam godina i 16 godina. Neke porodice imaju oblik BHD koji pogađa samo pluća.
Ostali organi Čvorovi na štitnjači povezani su s Birt–Hogg–Dubéovim fenotipom, prisutanim u 65% osoba i 90% porodica sa sindromom. Međutim, veza između BHD-a i karcinoma štitnjače nije potkrijepljena. Izvješteno je da su povezani i druga stanja, ali ne moraju biti uzrokovani mutacijom u FLCN ili možda uopće nisu povezani. Tu spadaju multinodulaska guša, medularni karcinom štitnjače, parotidni onkocitom, polipoza debelog creva, nevus vezivnog tkiva, lipomi, angiolipomi, paratiroidni adenomi, prošarana horioretinopatija, neurotekeom, meningiomi, angiofibrom lica, trihoblastom, kožna fokalna mucinoza, kožni leiomiom, rak dojke, rak tonzila, kolorektumski rak, sarkomi noge, rak pluća, melanom, dermatofibrosarcoma protuberans, karcinom baznih ćelija, kožni leiomiosarkom i skvamozni karcinom.
Patofiziologija
Genetika desno|thumb| Ovaj dijagram pokazuje kako se prenose autosomno dominantni poremećaji poput BHD. Nepogođeni roditelj proizvodi sve normalne gamete (sperma i jaje), a pogođeni roditelj proizvodi pola mutiranih spolnih ćelija i pola normalnih. Budući da je za autosomno dominantnu bolest potrebna samo jedna kopija mutacije, svaki potomak ima 50% šanse da ima mutaciju. Povezanost sa genom za folikulin (FLCN) prvi put je zabilježena 2002. Ovaj 14-egzonski gen nalazi se na kratkom kraku hromosoma 17 (17p11.2) i ima regiju bogatu citozinom u egzonu 11, koja je posebno podložna mutaciji. Najčešća mutacija u ovom području je insercija ili delecija ostataka citozina, pronađenog u 53% porodica pogođenih BHD-om. Nije pronađena značajna razlika u simptomima koje imaju porodice s insercijom na tom mjestu u odnosu na one koji imaju deleciju, ali mutacije u FLCN povezane s BHD sindromom su heterogene i često su nonsens ili okvirne mutacija, koje uzrokuju rano skraćivanje proteinskog proizvoda na karboksi kraju. Vrlo retko se primećuju misens mutacije. Mutacije se često prenose sa jedne generacije na drugu na autosomno dominantni način, ali se može javiti kao nova mutacija kod pojedinca bez prethodne porodične historije (mutacija de novo. Djeca jednog od pogođenih roditelja imaju 50% šanse da ima bolest. BHD ima vrlo visoku probojnost. Korelacija između različitih genotipova FLCN nije otkrivena.
Dijagnoza Klinički nalazi mogu predložiti BHD, ali ga molekulsko genetičko testiranje definitivno dijagnosticira, kako bi se otkrile mutacije u genu FLCN . Klasična klinička trijada uključuje benigne izrasline folikula dlake, plućne ciste i spontani pneumotoraks, te bilateralne multifokalne tumore bubrega.
Klinička slika Kožne manifestacije BHD-a izvorno su opisane kao fibrofolikululomi (abnormalni izrast folikula dlake), trihodiskomi (hamartomatozne lezije s folikulom dlake na periferiji, često na licu) i akrohordoni (oznake kože). Kožne manifestacije potvrđuje histološka analiza. Utvrđeno je da većina osoba (89%) s BHD ima višestruke ciste u oba plućna krila, a 24% je imalo jednu ili više epizoda pneumotoraksa. Ciste se mogu otkriti na grudima putem CT. Bubrežni tumori mogu se manifestovati kao više vrsta karcinoma bubrežnih ćelija, ali se češće vide određeni patološki podtipovi (uključujući hromofob, onkocitom i onkocitični hibridni tumor. Iako je originalni sindrom otkriven na osnovu kožnih nalaza, osobe s BHD mogu manifestovati samo plućne i / ili bubrežne nalaze, bez ikakvih kožnih lezija. Iako ovi znakovi ukazuju na BHD, to je potvrđeno samo genetskim testom za mutacije FLCN .
Genetićko testiranje Mutacije FLCN otkrivaju se sekvenciranjem u 88% ispitanika sa ovim sindromom. To znači da neki ljudi s kliničkom dijagnozom imaju mutacije koje se ne mogu otkriti postojećom tehnologijom ili da bi mutacije drugog tada nepoznatog gena mogle biti odgovorne za manji broj slučajeva. Pored toga, testiraju se i pojačanja i delecije u egzonskim regijama. Genetičko testiranje može biti korisno za potvrđivanje kliničke dijagnoze i pružanje sredstava za određivanje drugih rizičnih osoba u porodici, čak i ako još nisu razvili simptome BHD.
Epidemiologija Poremećaj je zabilježen u više od 100 porodica širom svijeta,, iako neki izvori navode do 400 porodica, i nasljeđuje se po modelu autosomno dominantnih svojstava. Smatra se nedovoljno dijagnosticiranim, zbog varijabilnosti ekspresije. Obrazac mutacija i spektar simptoma su heterogeni među pogođenima. Manje ozbiljni fenotipi kože vide se u oba spola koji imaju kasne pojave kožnih simptoma.
Registar pacijenata Podstiču se pacijenti, porodice i njegovatelji s Birt-Hogg-Dubéovim sindromom da se pridruže preko linka Kontakt-registar NIH Konzorcija za rijetke plućne bolesti. Ovo je web lokacija zaštićena privatnošću koja pruža najnovije informacije za pojedince zainteresirane za najnovije naučne vijesti, ispitivanja i tretmane u vezi sa rijetkim plućnim bolestima.
Reference Citiranja
Bibliografija
Vanjski linkovi
BHDSyndrome.org Cancer.Net: Birt-Hogg-Dubé Syndrome
Kategorija:Epidermalni nevusi, novotvorine i ciste Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji Kategorija:Sindromi s tumorima Kategorija:Sindromi koji utječu na pluća Kategorija:Rijetki sindromi