Definicija i simptomi Hirschsprungova bolest (HD ili HSCR) je urođena mana u kojoj nedostaju živci u dijelovima crijeva. Najistaknutiji simptom je konstipacija (zatvor stolice). Ostali simptomi mogu uključivati povraćanje, bol u trbuhu, proljev i usporen rast. Simptomi obično postaju očigledni u prva dva mjeseca života. Komplikacije mogu uključivati enterokolitis, megakolon, opstrukciju i perforaciju crijeva.
Uzrok i dijagnoza Poremećaj se može pojaviti sam po sebi ili u saradnji sa drugim genetičkim poremećajima, kao što je Downov ili Waardenburgov sindrom. Otprilike polovina izoliranih slučajeva povezani su sa određenom genetičkom mutacijom, a oko 20% se javlja unutar porodica. Neki od njih imaju autosomno dominantni način nasljeđivanja. Uzrok preostalih slučajeva je nejasan. Ako inače normalni roditelji imaju jedno dijete s tim stanjem, sljedeće ima 4% rizika da bude pogođeno. Stanje je podijeljeno u dva glavna tipa, kratko- i dugosegmentno, ovisno o tome koliki je dio crijeva pogođen. Rijetko može uticati i na tanko crijevo. Dijagnoza se temelji na simptomima i potvrđuje biopsija.
Liječenje i epidemiologija Liječenje se uglavnom odvija operacijom uklanjanja zahvaćenog dijela crijeva. Najčešće se izvodi hirurški postupak poznat je kao "povlačenje". Povremeno se može se preporučiti intestinalna transplantacija. Hirschsprungova bolest javlja se u oko 1/ 5.000 novorođenčadi. Males are more often affected than females. Vjeruje se da je stanje prvi put opisao holandski anatom Frederik Ruysch 1691. godine, a nazvana je po danskom ljekaru Harald Hirschsprungu prema njegovom opisu iz 1888.
Znaci i simptomi Tipski, Hirschsprungova bolest dijagnosticira se ubrzo nakon rođenja, iako se može razviti i u odrasloj dobi, zbog prisustva megakolona ili zato što beba ne uspije imati prvu stolicu (meconium) u roku od 48 sati od hranjnja. Obično 90% beba prođe svoj prvi mekonijum u roku od 24 sata, a 99% u roku od 48 sati. Ostali simptomi uključuju povraćotine zelene ili smeđe boje, oticanje trbuha, prekomjerne plinove i krvavi proljev.
Neki slučajevi dijagnosticiraju se kasnije, u djetinjstvu, ali obično prije 10. godine života. Dijete može doživjeti zadržavanje fekalija, zatvor ili trbušno natezanje.
Pridruženi sindromi Hirschsprungova bolest može se predstaviti i kao dio multisistemskih poremećaja, kao što su: Downov sindrom, Bardet-Biedlov sindrom, Waardenburg-Shahov sindrom, Mowat-Wilsonov sindrom, Goldberg-Shprintzenov megakolonski sindrom, hipoplazija hrskavice i dlake, multipla endokrina neoplazija tip 2, Smith-Lemli-Opitzov sindrom i kongenitalni sindrom centralne hipoventilacije. Bardet-Biedlov sindrom Hipoplazija hrskavice i dlake Kongenitalni sindrom centralne hipoventilacije MEN2 Mowat-Wilsonov sindrom Smith-Lemli-Opitzov sindrom Trisomija 21 (Downov sindrom) Waardenburgov sindrom
Uzrok Poremećaj se može pojaviti sam po sebi ili u interakciji sa drugim genetičkim poremećajima, kao što je Downov sindrom. Otprilike polovina izoliranih slučajeva povezana je sa određenim genetičkim mutacijama, a oko 20% se događa u porodicama. Neki od njih se naslljeđuju na autosomno dominantni način. Uzrok preostalih slučajeva je nejasan. Ako inače normalni roditelji imaju jedno dijete s tim stanjem, sljedeće dijete ima 4% rizika da bude pogođeno.
Genetika Tip OMIM Gen Lokus HSCR1 RET 10q11.2 HSCR2 EDNRB 13q22 HSCR3 GDNF 5p13.1-p12 HSCR4 EDN3 20q13.2-q13.3 HSCR5 ? 21q22HSCR6 ? 3p21 HSCR7 ? 19q12 HSCR8 ? 16q23 HSCR9 ? 4q31-32 — SOX10 22q13 — ECE1 1p36.1 — NRTN 19p13.3 — GEMIN2 (Gem-asocirani protein 2) 14q13-q21 — NTRK1 1q23.1 — ZEB2 2q22.3
Pokazano je ili je predloženo da je nekoliko gena i određenih regija na hromosomima (lokusa) povezano sa Hirschsprungovom bolešću:
Proto-onkogen RET čini najveći udio i porodičnih i sporadičnih slučajeva, sa širokim spektrom mutacija raštrkanih duž cijelog područja kodiranja. A proto-oncogene can cause cancer if it is mutated or overexpressed.
RET proto-onkogen RET je gen koji kodira proteine koji pomažu ćelije nervnog grebena u njihovom kretanju kroz probavni trakt tokom razvoja embriona. Te ćelije nervnog grebena na kraju formiraju snopove nervnih ćelija koje se nazivaju ganglijama. EDNRB kodira proteine koji povezuju ove nervne ćelije sa probavnim traktom. Tako bi mutacije ova dva gena mogle direktno dovesti do odsustva određenih nervnih vlakana u debelom crijevu. Istraživanja sugeriraju da je nekoliko gena povezano s Hirschsprungovom bolešću. Takođe, novo istraživanje sugerira da mutacije genomskih sekvenci uključenih u regulaciju EDNRB imaju veći uticaj na Hirschsprungovu bolest nego što se ranije mislilo.
RET može mutirati na mnogo načina i povezan je s Downovim sindromom. Budući da je Downov sindrom komorbidan u 2% slučajeva Hirschsprunga, postoji vjerojatnost da je "RET" u velikoj mjeri uključen i u Hirschsprungovu bolest i u Downov sindrom. RET je takođe povezan sa medularni karcinom štitnjače i neuroblastom, što je vrsta karcinoma česta kod dece. Oba ova poremećaja su češća kod pacijenata Hirschsprunga nego kod opće populacije. Jedna od funkcija koju „RE“ kontroliše je putovanje ćelije nervnog grebena kroz crijeva u razvoju fetusa. Što se ranije dogodi mutacija RET kod Hirschsprungove bolesti, to izaziva teži poremećaj .
Ostali geni Uobičajene i rijetke varijacije DNK u neuregulinu 1 (NRG1) i NRG3 (NRG3) prvi put su pokazane kao povezane s bolešću kod kineskih pacijenata putem studije genomskog udruživanja hongkonškog tima 2009., odnosno 2012. Naknadne studije na pacijentima iz Azije i sa Kavkaza potvrdile su početne nalaze Univerziteta u Hong Kongu. I rijetke i uobičajene varijante u ova dva gena identificirane su u dodatnom kineskom jeziku, Thai, pacijentima iz Koreje, Indonezije i Španije. Poznato je da ova dva gena imju ulogu u stvaranju crijevnog nervnog sistema; stoga će vjerovatno biti uključeni u patologiju Hirschsprungove bolesti, barem u nekim slučajevima.
Drugi gen povezan sa ovim stanjem je NADPH-oksidaza, domen EF-šake vezanja kalcija 5 (NOX5).Shin JG, Seo JY, Seo JM, Kim DY, Oh JT, Park KW, Kim HY, Kim JH, Shin HD (2019) Association analysis of NOX5 polymorphisms with Hirschsprung disease. J Pediatr Surg Ovaj gen lociran je na dugom (q) kraku hromosoma 15 (pozicija: 15q23).
Patofiziologija Tokom normalnog prenatalnog razvoja, ćelije nervnog grebena migriraju u debelo crijevo, formirajući mreže živaca zvane mezenterni pleksus (Auerbachov pleksus), između slojeva glatkih mišića zidova gastrointestinalnog trakta i submukoznog pleksusa (Meissnerov pleksus) (unutar submukoznog zida gastrointestinalnog trakta). Kod Hirschsprungove bolesti migracija nije potpuna, a dijelu debelog crijeva nedostaju ova nervna tijela koji reguliraju aktivnost debelog crijeva. Pogođeni segment debelog crijeva ne može se opustiti i propustiti izmet, stvarajući opstrukciju.
Najprihvaćenija teorija uzroka Hirschsprungove bolesti je defekt u kraniokaudalnoj migraciji neuroblasta porijeklom iz nervnog grebena, koji se javlja tokom prvih 12 sedmica gestacije. Defekti u diferencijaciji neuroblasta u ganglijskim ćelijama i ubrzano uništavanje ganglijskih ćelija u crijevu mogu također doprinijeti poremećaju.
Ovaj nedostatak ganglijskih ćelija u mijenternom i submukoznom pleksusu dobro je dokumentiran kod Hirschsprungove bolesti. S Hirschsprungovom bolešću segment bez elemenata neurona (aganglijski) postaje sužen, zbog čega se normalni, proksimalni dio crijeva rasteže fecesom. Smatra se da je ovo sužavanje distalnog kolona i neuspjeh opuštanja u aganglijskom segmentu uzrokovan nedostatkom neurona koji sadrže sintazu dušik-oksida.
Najcitiranija karakteristika je odsustvo ganglijskih ćelija: posebno kod muškaraca, 75% ih nema na kraju debelog crijeva (rektosigmoid), a 8% nema ganglijske ćelije u cijelom debelom crijevu. Prošireni dio crijeva nalazi se proksimalno, dok se suženi, aganglijski dio nalazi distalno, bliže kraju crijeva. Odsustvo ganglijskih ćelija rezultira trajnom prekomjernom stimulacijom živaca u zahvaćenom području, što rezultira kontrakcijom.
Ekvivalentna bolest kod konja je smrtonosni bijeli sindrom.
Dijagnoza thumb|A: Ploha radiografa abdomena prikazuje PARTZ na rektosigmoidu, strelica. B: Obična radiografija abdomena koja prikazuje PARTZ u sredini sigmoida, strelica. C: Obična radiografija abdomena koja prikazuje PARTZ na silaznom debelom crijevu, strelica. D: Kontrastni klistir prikazuje CETZ na rektosigmoidu, strelica. E: Kontrastni klistir prikazuje CETZ na srednjoj sigmoidi, strelica. F: Kontrastni klistir pokazuje CETZ na silaznom dijelu debelog crijeva, strelica. Definitivna dijagnoza postavlja se biopsijom usisavanja distalno suženog segmenta debelog crijeva. Histološki pregled tkiva pokazuje nedostatak ganglijskih nervnih ćelija. Dijagnostičke tehnike uključuju anorektumsku nanometriju, barij-klistir i rektumsku biopsiju.
Usisna rektumska biopsija smatra se sadašnjim međunarodnim “zlatnim standardom“ u dijagnozi Hirschsprungove bolesti.
U dijagnozi takođe mogu pomoći i raadiološki nalazi. Sineanografija (fluoroskopija kontrastnog medija prolazi anorektumsku regiju) pomaže u određivanju stepena pogođenosti crijeva.
Liječenje Liječenje Hirschsprungove bolesti sastoji se u hirurškom uklanjanju (resekciji) abnormalnog dijela debelog crijeva, nakon čega slijedi reanastomoza.
Kolostomija Prva faza liječenja bila je reverzibilna kolostomija. U ovom pristupu, zdravi kraj debelog crijeva se prereže i pričvrsti na otvor stvoren na prednjoj strani trbuha. Sadržaj crijeva ispušta se kroz rupu na trbuhu i u vreću. Kasnije, kada su težina, dob i stanje pacijenta zadovoljavajući, "novi" funkcionalni kraj crijeva povezivan je s anusom. Prvo hirurško liječenje koje uključuje hiruršku resekciju praćeno reanastomozom bez kolostomije dogodilo se već 1933., navodno u izvedbi doktora Bairda, u Birminghamu na jednogodišnjem dječaku.
Ostali postupci Švedsko-američki hirurg Orvar Swenson (1909–2012), koji je otkrio uzrok Hirschsprungo e bolesti, prvi je izvršio hirurško liječenje, izvlačnom operacijom, 1948. Pulsni postupak popravlja debelo crijevo povezivanjem funkcionalnog dijela crijeva s anusom. Provlačenje je tipski metod za liječenje bolesti kod mlađih pacijenata. Swenson je osmislio originalni postupak, a povučna operacija je mnogo puta modificirana.'
Sada se koristi nekoliko različitih hirurških pristupa, koji uključuju Swensonov, Soaveov, Duhamelov i Boleyov. Swensonov postupak ostavlja mali dio oboljelog crijeva. Soaveov, nazvan po italijanskom dječjem hirurgu, Franco-u Soave-u (1917–1984), ostavlja vanjski zid debelog crijeva nepromijenjenim. Boleyev postupak, čiji je pionir američki hirurg Scott Boley (r. 1941.), mala je modifikacija Soaveovog postupka, pa se ponekad koristi termin "Soave-Boleyov" postupak. Duhamelov postupak, nazvan po francuskom dječjem hirurgu Bernardu Duhamelu (1917–1996), za povezivanje dobrog i lošeg dijela crijeva koristi hiruršku klamericu.
Za 15% djece koja nemaju potpunu kontrolu crijeva dostupni su drugi tretmani. Zatvor se može otkloniti laksativima ili prehranom bogatom vlaknima. Kod tih pacijenata ozbiljna dehidracija može biti glavni faktor u njihovom načinu života. Nedostatak kontrole crijeva može se riješiti pomoću ileostomije – slično kolostomiji, ali koristi kraj tankog, umjesto debelog crijeva. Mogućnost je i Maloneov antegradni klistir debelog crijeva (ACE). U tom postupku, cijev prolazi kroz trbušni zid do slijepog crijeva ili, ako je moguće, do debelog crijeva. Crijevo se zatim ispire svakodnevno. Djeci mlađoj od šest godina može se samostalno obavljati svakodnevno ispiranje.
Ako je zahvaćeni dio donjeg dijela crijeva ograničen na donji dio rektuma, mogu se izvesti i drugi hirurški zahvati, poput stražnje rektumsk mijektomije. Prognoza je dobra u 70% slučajeva. Hronični postoperativni zatvor prisutan je u 7 do 8% operiranih slučajeva. Postoperativni enterokolitis, teška manifestacija, prisutan je kod 10–20% operiranih pacijenata.
Epidemiologija