Neurodegeneracija povezana sa pantotenat-kinazom (PKAN), ranije zvana Hallervorden– Spatzov sindrom, je nasljednaa degenerativna bolest mozga koja može izazvati parkinsonizam, distonije, demencije i na kraju smrt. Neurodegeneraciju PKAN prati višak gvožđa koji se progresivno nakuplja u mozgu.
Znaci i simptomi Simptomi obično počinju u djetinjstvu i progresivni su, što često rezultira smrću u ranoj odrasloj dobi. Simptomi PKAN-a počinju prije srednjeg djetinjstva, a najčešće se primjećuju prije desete godine života. Simptomi uključuju smetnje kao što su: Distonija (ponavljajuće nekontrolirane kontrakcije mišića koje mogu izazvati trzanje ili uvrtanje određenih mišićnih grupa) Disfagija i disartrija zbog sudjelovanja mišićnih grupa uključenih u govor Rigidnost / ukočenost udova Drhtanje Klecanje pokreta Demencija Ukočenost Slabost Napadi (rijetko) Hodanje na prstima Retinitis pigmentosa, još jedna degenerativna bolest koja pogađa mrežnjaču, često uzrokujući promjenu boje mrežnjače i njeno progresivno propadanje u početku, uzrokujući noćno sljepilo, a kasnije rezultirajući potpunim gubitkom vida.
Oko 25% pogođenih doživljava nekarakterističan oblik PKAN-a koji se razvija nakon 10. godine života i slijedi sporiji, postupniji tempo pogoršanja od onih prije 10. godine života. Ove osobe suočavaju se sa značajnim govornim deficitima, kao i sa psihijatrijskim i poremećajima u ponašanju.
Budući da je progresivna, degenerativna bolest živaca, PKAN dovodi do rane nepokretnosti i često smrti do rane odrasle dobi. Smrt nastupa prerano zbog infekcija poput upale pluća, a sama bolest tehnički ne ograničava život.
Genetika PKAN je autosomni recesivni poremećaj. Oba roditelja oboljelog djeteta moraju biti heterozigotni nositelji bolesti i stoga moraju nositi jedan mutirani alel. Kako se radi o autosomnom poremećaju, oni heterozigotni za taj poremećaj možda neće pokazivati nikakve atipske karakteristike koje se smatraju sugestivnim za poremećaj, ali zabilježeni su slučajevi spojene heterozigotnosti, u kojima takve osobe imaju klasični oblik bolesti.
Poremećaj uzrokuje mutirani gen PANK2 koji se nalazi na hromosomskom lokusu: 20p13-p12.3. PANK2 je odgovoran za kodiranje proteina Pantotenat-kinaza 2. PANK2 kodira enzim pantotenat-kinazu, a mutacije u genu dovode do urođene greške u metabolizmu vitamina B5 (pantotenat). Vitamin B5 potreban je ćelijama za proizvodnju koenzima A. Poremećaji ovog enzima utiču na metabolizam energije i lipida i mogu dovesti do akumulacije potencijalno štetnih spojeva u mozgu, uključujući gvožđe.
PANK2 kodira transkript od 1,85 KB, koji je izveden iz sedam egzona koji pokrivaju ukupnu udaljenost od približno 3,5 MB genomske DNK. Gen PANK2 također kodira 50,5-kDa protein, koji je funkcionalna pantotenat-kinaza, bitni regulatorni enzim u biosintezi koenzima A (CoA) i katalizira fosforilaciju pantotenata (vitamina B5), N-pantotenoil-cisteina i panteteina (OMIM).
Mutirani proteini kodirani genom PANK2 često su uzrokovani nultom ili misens mutcijom, a naročito 7bp delecijom u sekvenci kodiranja gena PANK2.
Ovaj poremećaj je zabilježen u određenim zajednicama na osnovu brakova unutar zajednice u kojima oba roditelja djeteta imaju istu mutaciju. Jedna od prijavljenih zajednica je Agrawal (Agarwal) zajednica koja se uglavnom nalazi u sjevernom dijelu Indije. Poznata mutacija u zajednici Agarwal je patogena mutacija 1c.215_216insA u genu PANK2. Ovo je u nekim laboratorijama također kodirano kao chr20: 3870292-3870293insA. Rezultat je pomicanje okvira i prerano skraćivanje 47-aminokiselinskog proteina nizvodno do kodona 183 (p.Arg183GlufsTer47; ENST00000316562).http://www.britannica.com/bps/additionalcontent/18/27764296/Founder-mutation-in-the-PANK-gene-of-Agrawal-children-with-Neurodegeneration-with-Brain-Iron-accumulation-NBIA
Dijagnoza thumb|MRI-snimak sa depozitima gvožđa u baznoj gangliji, takozvani znak tigrovog oka (sekvenca T2w GRASE). Neurološki pregled pokazao bi dokaze o krutosti mišića, slabost i abnormalni položaji, neobične pokrete i drhtanje. Ako su to pogođeni i drugi članovi porodice, ovo može pomoći u utvrđivanju dijagnoze. Genetički testovi mogu potvrditi abnormalni gen koji uzrokuje bolest. Međutim, ovaj test još nije široko dostupan. Moraju se isključiti i drugi poremećaji kretanja i bolesti. Osobe koje pokazuju bilo koji od gore navedenih simptoma često se testiraju pomoću MRI (Magnetna rezonanca) za brojne neurološke poremećaje. MRI obično pokazuje naslage gvožđa u baznim ganglijima. Razvoj dijagnostičkih kriterija nastavlja se u nadi da će se PKAN dalje odvojiti od drugih oblika neurodegenerativnih bolesti koje imaju NBIA.
Neuropatologija Mikroskopske karakteristike PKAN-a uključuju visoke nivoe gvožđa u globus pallidus i pars reticulata u substantia nigra, očigledno kao karakteristično rđastosmeđe obojenje u obliku koji se naziva znak tigrovog oka; lipofuscin i neuromelanin koncentrisani su u oblastima u kojima se gomila gvožđe; ovalne, nenukleuirane strukture koje predstavljaju natečene aksone, čija citoplazma nabubri sa vakuolama, nazivaju se sferoidi, neuroaksonska distrofija i Lewyjeva tijela.
Liječenje Pokazano je da se PKAN liječi fosfopantotenatom, a također i na mišjem modelu bolesti. Proučavan je pantetin (preteča panteteina), a pokazao se efikasnim u modelu bolesti kod miša i kod voćne mušice.
Prognoza Stope preživljavanja za one kojima je dijagnosticiran tipski PKAN i koji se ne liječe su 11,18 godina sa standardnom devijacijom od 7,8 godina. Izvršena je studija koja je našla dobre ishode kod jednog pacijenta sa kasnim početkom PKAN-a.
Epidemiologija Podaci o prevalenciji u vezi s ovim poremećajem ostaju nepotpuni, ali procjenjuje se da će negdje između 1/1.000.000 do 3/1.000.000 osoba biti pogođeno ovim poremećajem (na osnovu uočenih slučajeva u populaciji), ali ovo je samo procijena da je bolest toliko rijetka da je teško statistički i tačno utvrditi.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Ekstrapiramidalni poremećaji i poremećaji pokreta Kategorija:Poremećaji metabolizma vitamina, koenzima i kofaktora Kategorija:Sindromi koji utječu na nervni sistem Kategorija:Genetički poremećaji Kategorija:Sindromi