Kasnopojavna kongenitalna nadbubrežna hiperplazija (LOCAH), poznata i kao neklasična kongenitalna nadbubrežna hiperplazija (NCCAH ili NCAH), blaži je oblik nadbubrežnje hiperplazije (CAH), grupa autosomno recesivnih poremećaja, koju karakteriziraju oštećena sinetza kortizola što dovodi do promjenjivih stupnjeva viška postnatalnog androgena.

Uzroci LOCAH isti su kao i klasične CAH, a u većini slučajeva su mutacije u genu CYP21A2, koji rezultiraju u odgovarajućim promjenama aktivnosti u pridruženoj P450c21 (21-hidroksilazi), proteinskom enzimu, što u konačnici dovodi do prekomjerne proizvodnje androgena. Drugi uzroci, iako rjeđi, su mutacije gena koji utiču na druge enzime uključene u metabolizam steroida, kao što su 11β-hidroksilaza ili 3β-hidroksisteroidna dehidrogenaza. Prevalencija je između 0,1% i 2%, ovisno o populaciji i jedna je od najčešćih autosomno recesivnih genetičkih bolesti kod ljudi. Patofiziologija je složena i nisu sve osobe simptomatske.

Ispoljavanje Pacijenti sa LOCAH obično imaju znake hiperandrogenizma, a ne nedostatak glukokortikoida, stanje koje karakterizira neadekvatna proizvodnja kortizola. Oštećenje sinteze kortizola je blago, ali klinički tiho. Pacijenti sa LOCAH obično imaju iste početne vrijednosti, ali niže vršne nivoe kortizola u odnosu na kontrolu zdravih. Ravniji nagibi dnevnog kortizola doprinose poremećaju regulacije centralnog i perifernog cirkadijskog mehanizma, povezanog sa stresom sa negativnim zdravstvenim ishodima.

Zbog hiperandrogenizma, žene se mogu pojaviti sa simptomima poput hirzutizma, oligomenoreja, akni, neplodnosti, i muške ćelavosti.

Muškarci su općenito asimptomatski, but may present with acne, rano ćelavi, sahroničnim prostatitisom, sindromom hroničnog bola u karlici, a vrlo rijetko i tumori ostatka nadbubrežne testikule.

Iako se simptomi obično dijagnosticiraju nakon puberteta, djeca mogu imati preranu adrenarhu.

Stepen hormonskog poremećaja u pacijenata sa LOCAH je relativno blag. Takvi pacijenti nisu opsežno proučavani. Međutim, promjene na hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežnoj osovini žlijezda prisutne su čak i u ovom blagom obliku bolesti i mogu doprinijeti psihijatrijskoj ranjivosti.

Dijagnoza Prvobitno ga karakterizira francuski biohemičar Jacques Decourt 1957. LOCAH se razlikuje od klasične CAH po tome što ne uzrokuje atipsku neonatalnu genitalnu morfologiju, nije opasan po život i javlja se nakon rođenja. Za razliku od klasičnog CAH, LOCAH se ne može pouzdano otkriti neonatalnim pregledom. Mnoge osobe (i muškarci i žene) ne pokazuju simptome tokom djetinjstva i adolescencije i postaju svjesni mogućnosti LOCAH-a tek zbog dijagnoze drugog člana porodice. Smatra se da 90% žena s LOCAH nikada ne dobije dijagnozu. U mladih žena, prvi simptom koji se javlja obično je prerana pubarha. Najranija poznata dijagnoza bila je kod 6-mjesečne žene koja je razvila stidne dlake. Dodatni simptomi uključuju akne, menstrualne nepravilnosti i hirzutizam kod žena kao i alopeciju kod muškaraca. LOCAH se često pogrešno dijagnosticira kao policistična bolest jajnika (PCOS).

LOCAH se često dijagnosticira u kontekstu procjene neplodnosti kod žena. Tokom folikulske faze menstruacijskog ciklusa, akumulira se progesteron, zajedno sa 17α-hidroksiprogesteronom koji mogu prorijediti endometrij i promijeniti cerviksnu sluz na način sličan učinku progesteronskoj kontracepciji, ometajući normalan menstruacijski ciklus, što može dovesti do oligomenoreje ili amenoreje i narušiti prodiranje sperme. Nenormalan razvoj endometrija dovodi do smanjenja primljivosti maternice, što također doprinosi neplodnosti. Jednom kada pokušaju zatrudnjeti, većina žena s LOCAH zatrudniće u roku od godine dana sa ili bez liječenja, ali žene s LOCAH imaju povećan rizik od pobačaja.

Dijagnostički postupak varira u zavisnosti od specifičnog nedostatka enzima koji uzrokuje LOCAH i precizni nivoi serumskog androgena, potrebnih za dijagnozu i podložnih odstupanju od različitih metoda mjerenja, usavršavanju u određenim slučajevima pod aktivnim istraživanjem. Nedostatak 21-hidroksilaze Pregled

Stanje nedostatka 21-hidroksilaze pregledava se merenjem nivoa serumskog 17α-hidroksiprogesterona (17-OHP) ujutro i između 3. i 5. dana menstruacijskog ciklusa (za žene), kako bi se smanjila mogućnost lažno pozitivnih rezultata. 17-OHP koristi se kao marker aktivnost enzima 21-hidroksilaza od 1980-ih. Granična vrijednost bazne vrijednosti 17-OHP je predmet rasprave. Najčešće vrijednosti su 2,0 ng/mL,, ali nivoi od 1,7 ng/mL omogućaqvaju bolju selektivnost. Većina istraživanja o biohemijskoj dijagnozi LOCAH-a oslanjala se na direktne imunoanalize, kao što su radioimunološki test ili fluorescentni testovi s vremenskom razlučivanjem za mjerenje 17-OHP, dakle, problemi unakrsne reaktivnosti i pouzdanosti ovih metoda su mogle uzrokovati razlike u preporučenim graničnim vrijednostima 17-OHP, pa upotreba analize tečna hromatografija – masena spektrometrija ima za cilj poboljšati tačnost mjerenja 17-OHP i povećati dijagnostički kvalitet LOCAH-a. Slučajno vremenski određena mjerenja 17-OHP nisu se pokazala korisnima za skrining, jer su često normalna i poznato je da su vrlo visoka u luteusnoj fazi ženskog menstruacijskog ciklusa. Nakon što su izmjereni bazni nivoi, potvrda se vrši primjenom ACTH i poređenjem 17-OHP prije i poslije testa. Nivoi 17-OHP preko 10 ng mL u 60. minutu nakon stimulacije smatraju se dijagnostičkim za LOCAH.

Androgeni pozadinski put U nedostatku 21-hidroksilaza, posebno u blažim slučajevima (LOCAH), androgeni put „stražnjih vrata“ može biti razlog viška androgena. Ovaj put se ne uzima uvijek u obzir u kliničkoj evaluaciji pacijenata sa hiperandrogenizmom, stanjima kao što je LOCAH i može biti izvor dijagnostičkih zamki i zabune. Jedna studija slučaja pokazala je važnost, uzimajući u obzir nivoe seruma 5α-dihidrotestosterona (DHT) i pozadinskog puta androgena u dijagnozi LOCAH koji ne bi bio očit samo iz nivoa testosterona.

Nedostatak 11β-hidroksilaze Aktivnost 11β-hidroksilaze može se odrediti promatranjem baznog nivoa 11-deoksikortizola. Nivo preko 10 ng/ml, ukazuje na praćenje ACTH stimulacijskog testa. Za LOCAH dijagnostički su 60-minutni nivoi post-stimulacije 11-deoksikortizola viši od 18 ng/ml.

Nedostatak 3β-hidroksisteroid-dehidrogenaze

Aktivnost 3β-hidroksisteroid dehidrogenaza može se odrediti promatranjem baznog nivoa 17α-hidroksipregnenolona. Nivo iznad 30 ng/mL i odnos 17α-hidroksipregnenolon / kortizol iznad 10 SD, koji dijagnosticiraju LOCAH.

Upravljanje Upravljanje i liječenje LOCAH specifično je za slučaj, a primjena liječenja glukokortikoidima nije standardna kao u klasičnoj CAH. Nedavni pregledi naglašavaju tretman koji je specifičan za svaki slučaj, a ne samo abnormalni nivo hormona. LOCAH nije životno opasno zdravstveno stanje i rizici liječenja prenatalno ili asimptomatskoj djeci nadmašuju potencijalne koristi U odgovarajućim slučajevima, glukokortikoidi (obično hidrokortizon kod djece) daju se za suzbijanje sekrecije kortikotropin oslobađajućeg hormona (CRH) koji proizvodi hipotalamus i adrenokortikotropnog hormona (ACTH) hipofize. Ova supresija će smanjiti koncentraciju seksualnih steroida u krvi, koje proizvode nadbubrežne žlijezde. Neka od glavnih razmatranja u liječenju uključuju budno čekanje ozbiljnosti simptoma, kao i neželjene reakcije na glukokortikoide koji se primjenjuju kao lijekovi, viđeni kod pacijenta sa mineralnom gustoćom kostiju, visina i težina. Za žene, oralna kontraceptivna pilula i androgeni blokatori, kao što su spironolakton ili ciproteron-acetat su alternative glukokortikoidima za upravljanje simptomima viška androgena. Žene s LOCAH-om koje se liječe hidrokortizonom imaju niži rizik od pobačaja.

Molekulska genetika LOCAH se najčešće pripisuje mutacijama gena "CYP21A2", koji kodira enzim 21-hidroksilaza. Slučajevi LOCAH-a zbog nedostataka u drugim enzimima koji su poznati uzroci CAH (3β-hidroksisteroid dehidrogenaza, steroid 11β-hidroksilaza, itd.) su rijetki i nemaju utvrđene procjene prevalencije.

Nekoliko ozbiljnih mutacija povezano je s LOCAH: delecija gena CYP21A2 , mala konverzija gena, mutacija p. I172N (rs6475, c.518T> A, CYP21A2 * 11) , mutacija c.293-13A/C> G (rs6467, CYP21A2 * 9) i mutacija p.Gln318Stop (p.Q318X, rs7755898, c.952C> T, CYP21A2. Osim toga, LOCAH zbog nedostatka 21-hidroksilaze može biti uzrokovan duplikacijama pseudogena CYP21A1P i gena C4B. Zbog visokog stepena homologije između gena CYP21A2 i pseudogena CYP21A1P i složenosti lokusa, istraživanje na nivou sekvenciranja može biti teško. Studija iz 2021. pokazala je da blagi genotipovi povezani sa LOCAH imaju nisku stopu podudarnosti s tim fenotipovima, vjerovatno zbog složenih karakteristika genotipizacije 21-hidroksilaze i ograničenja upotrebe masivnog paralelnog sekvenciranja, bez kombiniranja s drugim sveobuhvatnim metodima.

Utvrđeno je da su sljedeće tri mutacije gena `CYP21A2 'rezultirale umjerenim smanjenjem enzimske aktivnosti povezane s tim alelom (20–60% rezidualne aktivnosti) i povezane su sa LOCAH: V281L (rs6471, c.844G>C, CYP21A2*15); p.P453S (rs6445, c.1360C>T, CYP21A2*19); p.P30L (rs9378251, c.92C>T, CYP21A2*8).

Tačkasta mutacija u egzonu 7 iz CYP21A2, obično se nalazi u alelima povezanim s LOCAH. Nositelji ove mutacije zadržavaju 20% – 50% aktivnosti 21-hidroksilaze, ali su u većem riziku od simptoma viška androgena nego nositelji teških mutacija i imali su veći stimuliran adrenokortikotropni hormon (ACTH) 17α-hidroksiprogesteron, što sugerira da heterozigotne mutacije na CYP21A2 imaju važnu ulogu u bolesti.

Posebno blagi klinički simptomi LOCAH-a, kao što su hiperandrogenizam, hirzutizam i akne ili neplodnost preklapaju se s drugim bolestima kao što je sindrom policističnih jajnika. Biohemijski parametri poput 17α-hidroksiprogesterona možda neće biti povišeni u vrlo blagim slučajevima LOCAH-a i mogu se razlikovati između laboratorija, što otežava interpretaciju. Možda neće biti moguće izvesti test stimulacije ACTH u svim institucijama, ovisno o dostupnosti lijeka za injekcije adrenokortikotropnog hormona. Zbog toga je sveobuhvatna genotipizacija CYP21A2 (umjesto samih testova specifičnih za varijantu) dobar način za isključivanje/potvrđivanje nedostatka 21-hidroksilaze i statusa heterozigoznosti (nositelja). Genetičko testiranje može se koristiti za isključivanje lažno pozitivne dijagnoze samo na osnovu biohemijskih parametara, čak i uz stimulaciju ACTH, jer povišeni nivo 17-OHP mogu također biti uzrokovani tumorom jajnika ili tumorom nadbubrežne žlijezde, nego varijantama u genu CYP21A2 .

Incidencija Prema studije udruživanja haplotipa, prevalencija LOCAH-a u općoj bijeloj populaciji procjenjuje se na 1: 500 do 1:1.000, ali kod ljudi s visokom stopom braka među rođacima, stopa prevalencije je od 1:50 do 1: 100. Analiza genotipa CYP21A2 iz 2017. predvidjela je da je ukupna učestalost LOCAH-a u bijeloj populaciji Sjedinjenih Država oko 1: 200 (nivo pouzdanosti od 95%, od 1:100 do 1:280).

Prema meta-analizi iz 2017, prevalencija LOCAH-a među ženama sa znakovima i simptomima viška androgena u svijetu je 4,2%, a između 1% i 10%, ovisno o etničkoj pripadnosti populacije koja se proučava.

Pogođeni LOCAH-om čine 88% procjene prevalencije stanja interseksa od 1,7% Anne Fausto-Sterling, koje citiraju brojne istaknute organizacije za zastupanje interspolnih osoba. Iz kliničke perspektive, LOCAH nije interspolno stanje i uključivanje LOCAH-a u procjene interspolne prevalencije navedeno je kao primjer sumnjive statističke prakse.

Također pogledajte Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 17α-hidroksilaze Lipoidna urođena nadbubrežna hiperplazija

Reference

Kategorija:Poremećaji nadbubrežne žlijezde Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji Kategorija:Urođeni poremećaji endokrinog sistema Kategorija:Kožna stanja povezana s endokrinima Kategorija:Nasljedne bolesti i poremećaji Kategorija:Poremećaji metabolizma holesterola i steroida Kategorija:Međuspolne varijacije