GATA-vezujući faktor 1 ili GATA-1 (znan i kao eritroidni transkripcvijski faktor) je osnivački član porodice GATA transkripcijskih faktora. Ovaj protein je široko ieksprimiran u svim vrstama kičmenjaka. Kod ljudi i miševa kodiran je genima GATA1 i Gata1. Ovi geni nalaze se na X hromosomu u obje vrste.
GATA1 regulira ekspresiju (tj. formiranje proizvoda gena) skupa gena koji posreduju u razvoju crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Njegove kritične uloge u stvaranju crvenih krvnih zrnaca uključuju promociju sazrijevanja ćelija prekursora, npr. eritroblasta, crvenim krvnim zrncima i stimulišući ih da podignu svoj citoskelet i biosintetizuju komponente koje prenose kisik, putem hemoglobina i hema. GATA1 ima sličnu kritičnu ulogu u sazrijevanju krvnih trombocita iz megakarioblasta, promegakariocita i megakariocita; potonje ćelije zatim oslobađaju membranom zatvorene fragmente svoje citoplazme, tj. trombocite, u krv.
Kao posljedica vitalne uloge koju GATA1 ima u pravilnom sazrijevanju crvenih krvnih zrnaca i trombocita, inaktiviranje mutacija u genu GATA1 (tj. mutacija koje rezultiraju nestvaranjem GATA1, smanjenim nivoima ili manje aktivnom) uzrokuju X-vezane anemije i / ili bolesti krvarenja, zbog smanjene formacije i funkcionalnosti crvene krvnih zrnaca i / ili trombocita, pod određenim okolnostima, patološke proliferacije megakariooblasta. Te bolesti uključuju prolazni mijeloproliferativni poremećaj koji se javljaju u Downovom sindromu, akutnu megakardiolastnu leukemiju koja se javlja u Downovom sindromu, Diamond-Blackfanovu anemiju i razne kombinirana sindrome anemija – trombocitopenije, uključujući poremećaj tipa sindrom sivih trombocita.
Smanjene razine GATA1 zbog redukcije translacije iRNK za GATA1 u njegov proizvod transkripcijskog faktora povezane su s promiocijom progresije mijelofibroze, tj. maligne bolesti koja uključuje zamjenu ćelija koštane srži sopstvenim tkivom i vansržnu hematopoezu, tj. proširenje ćelija koje stvaraju krvne ćelije na mjesta izvan koštane srži.
Gen Ljudski gen GATA1 nalazi se na kratkom ("p") kraku X hromosoma, na položaju p11.23. Dužine je 7,74 kilobaza, a sastoji se od 6 egzona i kodira proteina pune dužine, GATA1, od 414 aminokiselina, kao i jedan kraći, GATA1-S. GATA1-S-u nedostaje prvih 83 aminokiselina GATA1 i stoga se sastoji od samo 331 aminokiseline.GATA1 kodira strukturni motiv za dva cinkova prsta C-ZnF i N-ZnF, koji su prisutni u proteinima GATA1 i GATA1-S. Ovi motivi su kritični za akciju reguliranja gena oba faktora transkripcije. N-ZnF je često mjesto mutacija koje uzrokuju bolesti. U nedostatku prvih 83 aminokiseline, a samim tim i u jednoj od dvija domena aktivacije GATA1, GATA1-S ima znatno manju aktivnost regulacije gena od GATA1.
Studije na Gata1 – nokaut miševima, tj. miševima kojima nedostaje alel Gata1, pokazuju da je ovaj gen neophodan za razvoj i održavanje hematolopoetskih ćelija na bazi krvi i / ili tkiva, posebno crvenih krvnih zrnaca i trombocita, ali također i eozinofila, bazofila, mastocita i dendritskih ćelija. Nokaut-miševi umiru do 11,5. dana embrionskog razvoja zbog teške anemije, koja je povezana s odsustvom ćelija loze crvenih krvnih zrnaca, prevelikog broja neispravnih ćelija trombocitnog prekursora i odsustvom trombocita. Ovi nedostaci odražavaju suštinsku ulogu Gata-1 u stimuliranju razvoja, samoobnavljanja i/ili sazrijevanja crvenih krvnih zrnaca i trombocitnih prekursorskih ćelija. Studije na miševima kojima je uklonjen gen Gata1 tokom odrasle dobi pokazuju da je: Gata1 potreban za stimulaciju eritropoeze (tj. povećanje stvaranja crvenih krvnih zrnaca) kao odgovor na stres i odrasli miševi sa nedostatkom Gata1uvijek razvijaju oblik mijelofibroze.
Proteini GATA1 I u GATA1 i u GATA1-S, C-ZnF (tj. C-kraj cinkovog prsta) veže se za specifičnu sekvencun DNK: (T/A (GATA) A G ), na mestima koja reguliraju ekspresiju njegovih ciljnih gena i pritom stimulira ili potiskuje ekspresiju ovih ciljnih gena. Njihovi N-ZnF (tj. N-kraj cinkovih prstiju u interakciji su s bitnim jedarnim proteinom koji regulira faktor transkripcije, FOG1. FOG1 snažno promovira ili potiskuje djelovanja dva transkripcijska faktora na većinu svojih ciljnih gena. Slično nokautu Gata1, nokaut gena miša za FOG1, Zfpm1, uzrokuje potpuni neuspjeh u razvoju crvenih krvnih zrnaca i smrtnost embriona do 11,5 dana. Zasnovano prvenstveno na istraživanjima na miševima, predlaže se da kompleks GATA1-FOG1 promovira ljudsku eritropoezu regrutovanjem i vezanjem sa najmanje dva kompleksa za regulaciju ekspresije gena, Mi-2/NuRD kompleks (remodeliranje hromatina) i CTBP1 (histon-deacetilaza) i tri proteina koji reguliraju ekspresiju gena, SET8 (GATA1-inhibirajuća histon metiltransferaza), BRG1 (transkripcijski aktivator) i posrednik (koaktivator transkripcije). Ostale interakcije uključuju one sa: BRD3 (preuređuje DNK-nukleosoma),, BRD4 (veže acetilirane ostatke lizina u histonu povezanom sa DNK radi regulacije pristupačnosti gena), FLI1 (a transcription factor that blocks erythroid differentiation), HDAC1 (histon-deacetilaza), LMO2 (regulator razvoja eritrocita), Protein cinkovog prsta i protein BTB domena 16 –ZBTB16 (faktor transkripcije koji regulira progresiju ćelijskog ciklusa, TAL1 (transkripcijski faktor), FOG2 (regulator transkripcijskog faktora), i GATA2 (premještanje GATA2 s GATA1, tj. "GATA prekidač", na određenim mjestima za regulaciju gena kritično za razvoj eritrocita kod miševa i, vjerojatno, ljudi). Interakcije GATA1-FOG1 i GATA2-FOG1 kritične su za stvaranje trombocita kod miševa, a slično tome mogu biti ključne i za ljude.
Fiziologija i patologija GATA1 je prvi put opisan kao transkripcijski faktor koji aktivira gen za hemoglobin B u prekursorima crvenih krvnih zrnaca pilića. Naknadne studije na miševima i izoliranim ljudskim ćelijama, otkrile su da GATA1 stimulira ekspresiju gena koji pospješuju sazrijevanje ćelija prekursora (npr. eritroblasti) do crvenih krvnih zrnaca, dok istovremeno utišavaju gene koji uzrokuju da ovi prekursori proliferiraju i time samoobnavljanje. GATA1 stimulira ovo sazrijevanje, naprimjer, inducirajući ekspresiju gena u eritroidnim ćelijama kojie doprinose stvaranju njihovog citoskeleta i koji čine enzime neophodne za biosintezu hemoglobina i hema, komponenti crvenih krvnih zrnaca koje prenose kisik. GATA1-inaktivacijske mutacije mogu rezultirati neuspjehom u stvaranju dovoljnog broja i / ili potpuno funkcionalnih crvenih krvnih zrnaca. Također zasnovano na istraživanjima miša i izoliranih ljudskih ćelija, čini se da GATA1 ima slično kritičnu uloga u sazrijevanju trombocita iz njihovih prekursorskih ćelija. Ovo sazrijevanje uključuje stimulaciju megakarioblasta da konačno sazriju do megakariocita, koje ćelije u krv otpuštaju membranski kao zatvorene fragmente svoje citoplazme, tj. mutacije koje inaktiviraju GATA1 mogu time rezultirati smanjenim nivoom i / ili disfunkcionalnim trombocitima u krvi.
Smanjena razina GATA1 zbog neispravne translacije IRNK za GATA1 u ljudskim megakariocitima povezana je s mijelofibrozom, tj. zamjenom ćelija koštane srži vlaknastim tkivom. Zasnovano prvenstveno na istraživanjima miša i izoliranih ljudskih ćelija, smatra se da je ova mijelofibroza rezultat nakupljanja ćelija prekursora trombocita u koštanoj srži i njihovog oslobađanja prekomjerne količine citokina koji stimuliraju stromne ćelije koštane srži da postanu lučeća vlakna, fibroblasti i osteoblasti. Na osnovu studija na miševima, smatra se da nizak nivo GATA1 također pospješuje razvoj povećane slezene i vansržne hematopoeze ljudske mijelofibroze. Čini se da su ovi efekti izravno rezultat prekomjerne proliferacije abnormalnih ćelija prethodnika trombocita.
Klinička obilježja povezana sa inaktivacijom mutacija GATA1 ili drugim uzrocima smanjenih nivoa GATA1 uveliko se razlikuju s obzirom ne samo na vrste ispoljenih bolesti. već i na težinu bolesti. Ova varijacija ovisi o najmanje četiri faktora. inaktivacija mutacija u GATA1 uzrokuje X-vezane recesivne bolesti. Muškarci, sa samo jednim genom GATA1, doživljavaju bolesti ovih mutacija, dok žene, sa dva GATA1 gena, nemaju nikakve ili izuzetno blage znake tih bolesti, osim ako imaju inaktivacijske mutacije u oba gena ili ako je njihova mutacija dominantno negativna, tj. inhibiranje funkcije dobrog gena. ' mjera u kojoj mutacija smanjuje ćelijsk nivo potpuno funkcionalnog GATA1 korelira sa težinom bolesti. Inaktivacija mutacija GATA1 može izazvati različite manifestacije bolesti. Naprimjer, mutacije u N-ZnF GATA1, koje ometaju njegovu interakciju s FOG1, rezultiraju smanjenim nivoom crvenih krvnih zrnaca i trombocita, dok mutacije u N-ZnF koje smanjuju njegov afinitet za vezanje na ciljne gene uzrokuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca plus simptome tipa talasemije i porfirije genetička pozadina osobe može uticati na tip i težinu simptoma. Naprimjer, GATA1-inaktivirajuće mutacije kod osoba s dodatnim hromosomom 21 Downovog sindroma imaju proliferaciju megakariooblasta koji se infiltriraju i posljedično direktno oštećuju jetru, srce, koštanu srž, gušteraču i kožu, a sekundarno i život – prijeteći oštećenjem pluća i bubrega. Te iste osobe mogu razviti sekundarne mutacije u drugim genima, što rezultira akutnom megakarioblastnom leukemijom.
Genetički poremećaji Mutacije gena GATA1 povezane su s razvojem različitih genetičkih poremećaja koji mogu biti porodični (tj. naslijeđeni) ili novostečeni. Kao posljedica mutiranja lokusa X hromosoma, mutacije GATA1 uglavnom imaju daleko veći fiziološki i klinički uticaj na muškarce koji imaju samo jedan X s genom GATA1, nego žene koje imaju dva od ovih hromosoma i gena: GATA1 mutacije dovode do X-vezanih bolesti koje se javljaju pretežno kod muškaraca. Mutacije u aktivacijskom domenu GATA1 (GATA1-S nedostaje tom domenu) povezane su s prolaznim mijeloproliferativnim poremećajem i akutnom megakarioblastičnom leukemijom Downovog sindroma, dok su mutacije u N-ZnF motivu GATA1 i GATA1-S povezane s bolestima sličnim urođenim dieritropoetskim anemijama, prirođenom trombocitopenijom i određenim obilježjima koja se javljaju u bolestima zvanim talasemija, sindrom sivih trombocite, urođena eritropoetska porfirija i mijelofibroza..
Bolesti u vezi s Downovim sindromom
Prolazni mijeloproliferativni poremećaj
Stečene inaktivacijske mutacije u aktivacijskom domenu GATA1 očigledni su uzrok prolaznog mijeloproliferativnog poremećaja koji se javlja kod osoba s Downovim sindromom. Ove mutacije su okvirne u egzonu 2 , koje rezultiraju neuspjehom stvaranja proteina GATA1, kontinuiranim stvaranjem GATA1-S, a time i znatno smanjenom sposobnošću regulacije gena ciljanih na GATA1. Prisustvo ovih mutacija ograničeno je na ćelije koje imaju kariotip sa trisomijom 21 (tj. dodatni hromosom 21) Downovog sindroma: za razvoj poremećaja odgovorne su i dovoljne GATA1 neaktivne mutacije i trisomija 21. Privremeni mijeloproliferativni poremećaj ima relativno blage, ali patološke proliferacije ćelija-prekursora trombocita, prvenstveno megakarioblasta, koje često pokazuju abnormalnu morfologiju koja podsjeća na nezrele mijeloblaste (tj. unipotentne matične ćelije koje se diferenciraju u granulocite i predstavljaju malignu proliferirajuću ćeliju u akutne mijeloidne leukemije). Analize fenotipa pokazuju da ove eksplozije pripadaju seriji megakarioblasta. Nenormalni nalazi uključuju često prisustvo prekomjernog broja blast-ćelija, smanjeni nivo trombocita i crvenih krvnih zrnaca, povećani nivo bijelih krvnih zrnaca i infiltracija ćelija-prekursora trombocita u koštanu srž, jetru, srce , gušterača i koža. Smatra se da se poremećaj razvija in utero i otkriva se pri rođenju kod oko 10% osoba s Downovim sindromom. Potpuno se rješava u roku od ~3 mjeseca, ali u sljedećih 1-3 godine napreduje do akutne megakarioblastne leukemije kod 20% do 30% ovih osoba: prolazni mijeloprolierativni poremećaj je klonski (abnormalne ćelije izvedene iz jednoroditeljskih ćelija), preleukemijsko stanje i klasificirano je kao bolest mijelodisplastni sindrom