ABO sistem krvnih grupa Antigeni i genetika ABO sistema Antigeni ABO sistema krvnih grupa otkriveni su na osnovu efekata miješanja krvi različitih osoba, odnosno pojave ili odsustva aglutinacije u mogućim kombinacijama eritrocita i seruma ispitanika. Rezultati prvih istraživanja u ovoj oblasti dokazali su da se u humanim crvenim krvnim zrncima nalaze antigene supstance, a u serumu specifična antitijela, koja u međusobnom kontaktu izazivaju izoaglutinaciju (aglutinacija reakcija antigen – antitijelo) među pripadnicima iste vrste organizama), čime je objašnjena fiziološka priroda ovog višeslojno značajnog sistema individualne varijacije, posebno u transplantaciji u najširem smislu pojma (uključujući i transfuziju).
Nakon tri prvootkrivene grupe (A, B, O) ovog sistema, opisana je ubrzo i četvrta (AB) i pouzdano dokazano da se ovaj sistem antigene varijacije diferencira po prisustvu (ili odsustvu) supstanci A i B (na eritrocitima) i odgovarajućih specifičnih antitijela: anti–A i anti–B (u serumu). Također je konstatirano da su, za razliku od većine ostalih sistema krvnih grupa (Rhi MN, naprimjer), antitijela za ove antigene (izuzimajući grupu AB) redovno prisutna u normalnom serumu. Oznake krvnih grupa ovog sustava, po zvaničnoj i danas općeprihvaćenoj nomenklaturi (koja se ranije bazirala i na slijedu rednih brojeva I – IV), indiciraju prisustvo specifičnih antigena na crvenim krvnim zrncima: krvna grupa A sadrži antigenu supstancu A, eritrociti fenotipa B nose antigen B; u krvnoj grupi AB nalaze se obje ove grupno–specifične supstance, a u O (nula) – nijedna od njih. Suglasno tome, u serumu krvne grupe A moguće je prisustvo samo antitijela anti–B i obrnuto – grupa B sadrži samo anti–A supstancu, dok serum AB ne sadrži niti jedno od ovih specifičnih antitijela ABO sistema.
U normalnim okolnostima ne dolazi do autoaglutinacije, ali se izoaglutinacija redovno javlja u inkompatibilnim (heterospecifičnim) kombinacijama miješanja krvi različitih osoba, kada dolazi do transfuzijskog šoka praćenog hemolizom. Prema tome, u transfuzijskim i drugim zahvatima, krv pripadnika grupe O se nesmetano može miješati sa krvlju osoba grupa A i B jer u eritrocitima ne posjeduje ni A ni B antigen (univerzalni davaoci). Osobe krvne grupe AB su univerzalni primaoci (jer u serumu nemaju ni anti–A ni anti–B supstance), dok osobe krvnih grupa A i B, pored homospecifične, mogu primati i transfuziju krvi nulte grupe. Međutim, budući da kod takvih transfuzija postoji izvjestan stupanj rizika, favorizuju su aplikacije krvi homospecifičnih, istovjetnih grupa davatelja i primatelja.
Eritrocitni antigeni su glikolipidne prirode (topivi u alkoholu), a (pored krvi) široko su rasprostranjeni i u ostalim tkivima (osim mozga), ali se nikada ne javljaju u sekretima i ekskretima. Druga skupina antigena istih specifičnosti ima glikoproteinsku strukturu (pa su rastvorljivi u vodi) i susreću se u većini tkiva (osim krvi) i izlučevina (pljuvačka, znoj, suze, mlijeko, želučani sok, gnoj, mokraća, izmet itd.). Na temelju prisistva ili odsustva antigena ABO(H) sistema, osobe se dijele na sekretore i nesekretore. Sposobnost (ne)sekrecije ovih supstanci u te tjelesne izlčevine, genetički je kontrolirana sa nezavisnog genskog lokusa (osobina sekrecija ABO(H) antigena).
Detaljnije analize ovih grupno specifičnih supstanci su pokazale da njihova antigena specifičnost ovisi o strukturi terminalne gliko–komponente odgovarajućih molekula (glikolipida i glikoproteina). U njenoj osnovi je zajednička četveročlana sekvenca prostih šećera, koja također ispoljava antigenu aktivnost (označenu sa H) i koja je prisutna i u fenotipu O. Antigen H ustvari predstavlja prekursornu supstancu u sintezi antigena A i B koji nastaju terminalnim dodavanjem specifičnih prostih aminošećera, dok u krvnoj grpi O on ostaje nealteriran. Samo u izuzetno rijetkim slučajevima, na odgovarajućem lokusu javlja se mutantna varijanta (alel h), koja je izgubila mogućnost kodiranja enzima za katalizu sinteze antigena H iz prekursorne substance. To se manifestira kao Bombay fenotip (svrstan u kategoriju private krvnih grupa). Također treba napomenuti da se u vodi rastvorljivi antigeni ABO(H) sistema u tjelesnim izlučevinama javljaju samo kod "sekretora", dominantne fenotipske oznake u nasljednom dimorfizmu (po) sposobnosti njihove ekskrecije (koji je nezavisan od ABO sistema krvnih grupa).
Antitjela ABO sistema krvnih grupa (anti–A i anti–B) su bjelančevine tipa globulina III–1 frakcije plazme i skupa sa specifičnim antigenima imaju veliki značaj u transfuziji, transplantaciji, forenzičkoj antropologiji i drugim oblastima osnovnih i primijenjenih bioloških nauka.
ABH antigeni, dakle, nisu primarni produkti gena već nastaju u enzimatskim reakcijama koje kataliziraju glikoziltransferaze. Imunodominantne strukture A i B antigena, GanNAc alpha1–>3 (Fuc alpha1–>2) Gal– i Gal alpha1–>3 (Fuc alpha 1–>2) Gal–, nastaju u seriji reakcija; A i B–transferaze koje kodiraju funkcionalni aleli (IA i IB aleli) jednog gena ABO lokusa, kataliziraju posljednji korak u sintezi. Protein koji kodira alel IO nije funkcionalan, pa stoga akceptorni supstrat (H antigen: Fuc alpha 1->2 Gal-) ostaje nemodificiran.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2267/
ABO alelogeni se sastoje od najmanje sedam egzona, a njihova kodirajuća sekvenca proteže se na 18 kb genomske DNK. Delecija jednog nukleotida u egzonu 6 susreće se u većini (ali ne svim) I0 alela i odgovorna je za gubitak aktivnosti enzima. Prva od sedam supstitucija nukleotida, po kojoj se razlikuju A i B transferaze, nalazi se u egzonu 6. Najveći je egzon 7, koji sadrži preostalih šest supstitucija nukleotida, uzrokuje četiri diferencirajuće aminokiselinske supstitucije transferaza A i B. Među ovim supstitucijama nalaze se i one koje određuju A ili B specifičnost enzima (aminokiselinski ostaci 266 i 268). Pored četiri uobičajena alela (IA1, IA2, IB i I0) identificirani su i brojni aleli koji kodiraju sintezu glikoziltransferaza sa promijenjenom aktivnošću ili specifičnošću. ABO lokus je na dugom kraku hromosoma 9: 9q34.
Na osnovu stupnja antigenosti, unutar fenotipa A registrirane su njegove varijante A1, A2, A3, A4 i A5, (sa opadajućim gradijentom antigene aktivnosti), koje se međusobno serološki jasno diferenciraju i ne prepokrivaju. Odnos učestalosti antigena A1, i A2 je oko 4:1; A3, čini manje od 1% učestalosti krvne grupe A; A4 je dvostruko rjeđa, dok je A5 specifičnost pravi raritet.
Osnovu genetičke kontrole prikazane varijacije antigena ABO sistema (prema danas općeprihvaćenoj hipotezi, kojom je oborena prva teorija o dva lokusa) čine tri (multipla) alela (IA, IB, I0) odgovarajućeg genskog lokusa (I), čiju interakciju karakterizira kodominantnost ( IA, IB) u odnosu na recesivni I0, dok u tom paru nema dominantnosti – recesivnosti. Zato se prisustvo svakog od njih u genotipu redovno i fenotipski manifestira pojavom odgovarajućih antigena na eritrocitima. Prema tome, multipli aleli ovog lokusa kombinuju se u šest mogućih genotipova, čiju fenotipsku ekspresiju čine četiri krvne grupe. A i B grupa, dakle, mogu biti (dominantni) homozigoti (IAIA, IBIB) i heterozigoti (IAI0, IB I0); različiti genotipovi iste krvne grupe serološki se ne mogu međusobno diferencirati. Nulta (O) krvna grupa je recesivni homozigot (I0I0), a AB je heterozigotna kombinacija kodominantnih alela (IAIB). Zato (imajući u vidu ovakve relacije genetičkih determinatora ovog sistema antigena), osobe krvnih grupa O i AB u međusobnoj vezi ne mogu imati homospecifično potomstvo (svoje krvne grupe).https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/78/ABO_Blood_type.jpg
Polimorfizam antigena ABO sistema je zabilježen kod mnogih vrsta primata. Tako je uočeno da je kod šimpanzi najfrekventnija krvna grupa A, dok je O mnogo rjeđa, a B krvne grupe uopće nema. Nasuprot tome, gorile imaju samo krvnu grupu B. Na osnovu takvih relacija, pretpostavlja se da determinirajući alelogeni ovih fenotipova kod hominoida odavno nisu pod značajnijim selekcijskim pritiskom. Istovremeno, evolutivno udaljeniji babuni imaju krvne grupe A, B i O, s tom razlikom što su kod čovjeka i ostalih antropomorfnih majmuna ABO(H) antigeni registrirani u crvenim krvnim zrncima, a kod babuna na drugim tipovima ćelija. Iako se i kod njih javlja grupa O, ona je mnogo rjeđa nego kod ljudi. Postoji mogućnost da kod babuna postoji negativna selekcija fenotipa O.
Suglasno prethodnim nalazima, formulirane su dvije teorije evolucione diversifikacije gena za krvne grupe ABO sistema: transpecijska evolucija – pretpostavlja da genetička sličnost potiče od zajedničkog primatskog pretka, a hipoteza o paralelnoj evoluciji počiva na uvjerenju da su ABO alelogeni istovremeno i nezavisno evoluirali – u paralelnoj filogenezi različitih vrsta primata, u odgovoru na pozitivni selekcijski pritisak.
Druga teorija ima više pristalica zbog prisustva specifičnih mutacija u unutargenskim sekvencama ABO gena.
{| class=wikitable cellpadding=10 style = "border: 1px solid darkgrey; float:right; font-size:100%; margin-left:20px; text-align:center;" | colspan="8" |Nasljeđivanje genotipova krvnih grupa ABO sistema i njihovo fenotipsko ispoljavanje |- ! scope="col" width="100px" style="border-top:2px solid black;border-left:2px solid black;"|Grupa ! scope="col" width="100px" style="border-top:2px solid black;border-bottom:2px solid black;| ! scope="col" width="100px" style="background-color:#aaaaaa;border-top:2px solid black;border-bottom:2px solid black;" | O ! scope="col" width="200px" style="background-color:#ff8888;border-top:2px solid black;border-bottom:2px solid black;" colspan="2" |A ! scope="col" width="200px" style="background-color:#8888ff;border-top:2px solid black;border-bottom:2px solid black;" colspan="2" |B ! scope="col" width="100px" style="background-color:#ff00ff;border-top:2px solid black;border-bottom:2px solid black;border-right:2px solid black;"| AB |- ! style="border-left:2px solid black;border-right:2px solid black;"| ! scope="col" width="100px"|Genotip ! scope="col" width="100px" style="background-color:#aaaaaa;border-bottom:2px solid black;"|ii (OO)! scope="col" width="100px" style="background-color:#ff8888;border-bottom:2px solid black;"|IAi (AO)! scope="col" width="100px" style="background-color:red;border-bottom:2px solid black;"|IAIA (AA)! scope="col" width="100px" style="background-color:#8888ff;border-bottom:2px solid black;"|IBi (BO)! scope="col" width="100px" style="background-color:blue;border-bottom:2px solid black;"|IBIB (BB)! scope="col" width="100px" style="background-color:#ff00ff;border-bottom:2px solid black;border-right:2px solid black;"|IAIB (AB)|- | style="background-color:#aaaaaa;border-left:2px solid black;border-right:2px solid black;"| O| style="background-color:#aaaaaa;border-right:2px solid black;"| ii (OO)| style="background-color:#aaaaaa;" | OOO OO OO OO | style="background-color:#ff8888;" | O ili AAO OO AO OO | style="background-color:#ff8888;" | AAO AO AO AO | style="background-color:#8888ff;"| O ili BBO OO BO OO | style="background-color:#8888ff;"| BBO BO BO BO | style="background-color:#ff88ff;"| A ili BAO BO AO BO |- |rowspan="2" style="background-color:#ff8888;border-left:2px solid black;border-right:2px solid black;" | A| style="background-color:#ff8888;border-right:2px solid black;" | IAi (AO)| style="background-color:#ff8888;" | O ili AAO AO OO OO | style="background-color:#ff8888;" | O ili AAA AO AO OO | style="background-color:#ff8888;" | AAA AA AO AO | style="background-color:#ff88ff;" | O, A, B ili ABAB AO BO OO | style="background-color:#ff88ff;" | B ili ABAB AB BO BO | style="background-color:#ff88ff;" | A, B ili ABAA AB AO BO |- | style="background-color:red;border-right:2px solid black;"| IAIA (AA)| style="background-color:#ff8888;" | AAO AO AO AO | style="background-color:#ff8888;" | AAA AO AA AO | style="background-color:red;" | AAA AA AA AA | style="background-color:#ff88ff;" | A ili ABAB AO AB AO | style="background-color:#ff00ff;" | ABAB AB AB AB