4 marca 2023 roku na UFC 285 w T-Mobile Arena, w Las Vegas zmierzył się z . Zwyciężył przez techniczny nokaut na sekundę przed końcem drugiej rundy, kiedy to narożnik Brunsona wrzucił ręcznik, poddając zawodnika. Według źródeł, Du Plessis podpisał nowy kontrakt z UFC na kilka walk.
Podczas gali UFC 290, która odbyła się z 8 na 9 lipca 2023, przystąpił do eliminatora do walki o tytuł, mierząc się z byłym mistrzem Robertem Whittakerem, który był uznawany za faworyta pojedynku. Afrykaner znokautował jednak Australijczyka w drugiej rundzie, wywalczając prawo do walki o mistrzowski pas wagi średniej. Po walce został nagrodzony bonusem w kategorii występ wieczoru oraz awansował z 5. na 1. miejsce w rankingu wagi średniej.
Mistrz wagi średniej 20 stycznia 2024 podczas walki wieczoru gali UFC 297, która odbyła się w kanadyjskim Toronto, zawalczył z panującym mistrzem Seanem Stricklandem, o jego pas mistrzowski. Zwyciężył przez niejednogłośną decyzję sędziów, stając się pierwszym mistrzem UFC w wadze średniej z Republiki Południowej Afryki. Obaj zawodnicy otrzymali bonus za najlepszą walkę wieczoru gali.