W kolejnym meczu Mitchell zanotował rekord kariery z 12 asystami i zdobył 38 punktów podczas zwycięstwa 121–108 nad New York Knicks. 6 grudnia Mitchell zdobył 43 punkty, trafiając 17 z 27 rzutów z pola, w wygranym meczu 116–102 nad Los Angeles Lakers.
2 stycznia 2023 roku Mitchell zdobył 71 punktów, co było rekordem sezonu NBA, jego rekordem kariery oraz rekordem Cavaliers, a do tego zaliczył osiem zbiórek i 11 asyst w wygranym po dogrywce meczu 145–134 z Chicago Bulls. Był to najwyższy wynik zdobyty przez gracza NBA od czasu gry Kobe Bryanta z 81 punktami w 2006 roku. Mitchell stał się siódmym zawodnikiem w historii NBA, który zdobył 70 lub więcej punktów w jednym meczu, oraz pierwszym, który zrobił to z przynajmniej 10 asystami. 26 stycznia Mitchell został wybrany do udziału w NBA All-Star Game 2023 jako starter Konferencji Wschodniej, co oznaczało jego czwarty udział z rzędu i pierwszy jako starter. 31 marca Mitchell zdobył 42 punkty w przegranym meczu 130–116 przeciwko New York Knicks. W tym samym meczu pobił rekord LeBrona Jamesa pod względem liczby meczów z przynajmniej 40 punktami w sezonie, osiągając ich 11. 4 kwietnia Mitchell zdobył 43 punkty, co było jego czwartym z rzędu meczem z przynajmniej 40 punktami, prowadząc Cleveland Cavaliers do zwycięstwa 117–113 nad Orlando Magic.