Jego talent hokejowy został zauważony w młodym wieku i Gretzky regularnie występował w rozgrywkach przeznaczonych dla jego starszych kolegów. W wieku 17 lat przeszedł na zawodowstwo poprzez występy w World Hockey Association, które były wprowadzeniem do długiej kariery w NHL. Ustanowił 40 rekordów zdobytych punktów sezonu regularnego, 15 rekordów play-off, 6 rekordów meczu gwiazd NHL, zdobył 4-krotnie Puchar Stanleya z Edmonton Oilers oraz zdobył 9 razy tytuł MVP sezonu i 10 razy Art Ross Memorial Trophy. Jest jedynym jak dotąd zawodnikiem, który kiedykolwiek zdobył ponad 200 punktów w sezonie zasadniczym. W 15 sezonach NHL, a w 13 z rzędu, zdobył ponad 100 punktów.
Wayne Gretzky karierę zawodniczą zakończył w 1999 roku i został dyrektorem wykonawczym reprezentacji Kanady podczas Zimowych Igrzysk Olimpijskich 2002. Został także współwłaścicielem Phoenix Coyotes w 2000 roku, a po lokaucie w NHL w sezonie 2004/2005 również ich trenerem.
Jako zawodnik zyskał przydomek The Great One (pol. „Wspaniały / Wielki”). Później inni wybitni kanadyjscy zawodnicy zyskali w odniesieniu do jego osoby miano tzw. The Next One (pol.