Cerkiew św. Mikołaja Nadieina była wzorem dla budowniczych kolejnych jarosławskich świątyń: cerkwi św. Dymitra Sołuńskiego i cerkwi Narodzenia Pańskiego.
Budynek był wielokrotnie przebudowywany, pierwszy raz w 1695. Całkowicie zmieniono wówczas jego wygląd i rozplanowanie przestrzenne, po czym nastąpiła powtórna konsekracja cerkwi. W ramach przebudowy dostawiono boczny ołtarz św. Aleksandra Świrskiego, podwyższono dzwonnicę i powiększono okna. W XVIII w. dwukrotnie zmieniano konstrukcję dachu, a w 1768 prawdopodobnie dostawiono cebulastą kopułkę. W 1836 rozebrano kopuły znajdujące się pierwotnie w narożnikach cerkwi, a na dzwonnicy umieszczono zegar, który pozostawał w tym miejscu do końca stulecia. Wskutek przebudowy cerkiew straciła wiele z pierwotnego monumentalizmuE. Dobrowolska, B. Gniedowski, Jarosławl, Tutajew, Iskusstwo, Moskwa 1971, s. 50..
Cerkiew została zamknięta po rewolucji październikowej. W 1947 wpisano ją do rejestru zabytków. W 1959 obiekt znalazł się we władaniu niedawno utworzonego Jarosławskiego Muzeum-Rezerwatu Historii, Architektury i Sztuki. W latach 1959–1960 prace badawcze w budynku, a następnie restaurację części cerkwi przeprowadziła E. Dobrowolska. W latach 1976–1978 odremontowano elewacje i wnętrze nieczynnej świątyni.