Działał w Grupo Tácito, zespole tworzonym przez intelektualistów, dziennikarzy i polityków, którzy opracowywali program demokratyzacji kraju.
W 1974 objął stanowisko sekretarza stanu w ministerstwie informacji i turystyki, a w 1975 tożsame stanowisko w MSZ. W lipcu 1976 premier Adolfo Suárez powierzył mu urząd ministra spraw zagranicznych, który sprawował do września 1980. W tym okresie Hiszpania podpisała Powszechną Deklarację Praw Człowieka, dołączyła do Rady Europy i unormowała stosunki dyplomatyczne m.in. z ZSRR.
W 1977 król Jan Karol I powołał go w skład Senatu. W 1979, 1982 i 1993 Marcelino Oreja Aguirre uzyskiwał mandat posła do Kongresu Deputowanych. W 1980 mianowany przedstawicielem rządu hiszpańskiego w Kraju Basków, którym był do 1982. Działał początkowo w Unii Demokratycznego Centrum, w 1983 dołączył do Sojuszu Ludowego, z którym przystąpił później do Partii Ludowej. Pod koniec lat 80. był wiceprzewodniczącym tej formacji. W latach 1984–1989 zajmował stanowisko sekretarza generalnego Rady Europy. W latach 1989–1993 zasiadał w Parlamencie Europejskim III kadencji.