W debiutanckim spotkaniu w NCAA, rozegranym 13 listopada 2015 roku, przeciwko McNeese State University, Simmons uzyskał double-double złożone z 11 punktów i 13 zbiórek. Do 2 listopada, w wygranym 119:108 meczu z North Florida, zdobył 43 punkty na skuteczności 75%, 14 zbiórek, 7 asyst, 5 przechwytów i 3 bloki. Był to najlepszy rezultat punktowy jednego zawodnika LSU od czasów Shaquille’a O’Neala w 1991 roku. Po kolejnych spotkaniach Simmonsa, Magic Johnson, będący członkiem Koszykarskiej Galerii Sław, nazwał go „najbardziej wszechstronnym graczem od czasów LeBrona Jamesa”.
NBA 23 czerwca 2016 został wybrany z pierwszym numerem draftu 2016 przez Philadelphia 76ers. 3 lipca podpisał debiutancki kontrakt z 76ers.
W sezonie 2020/2021 zajął drugie miejsce w głosowaniu na obrońcę roku NBA.
10 lutego 2022 został wytransferowany do Brooklyn Nets.
10 lutego 2025 został zawodnikiem Los Angeles Clippers.