Zakon przeniósł się na Maltę w 1530 r. i ustanowił swą siedzibę w Birgu. Pierwsze zmiany zostały przeprowadzone w Castrum Maris, który przemianowany został na Fort Świętego Anioła i został siedzibą Wielkiego Mistrza. Później, zaczęto opasywać całe miasto murami, budowanymi w podobnym stylu, jak fortyfikacje na Rodos. Mury obronne Birgu od strony lądu zostały zbudowane w roku 1540.
W roku 1551, wojska Imperium Osmańskiego zamierzały zaatakować Birgu, lecz widząc nowe fortyfikacje - odstąpiły. 14 lat później, w 1565 r., Otomanie zaatakowali znów, tym razem dysponując potężniejszą siłą. Oblężenie, znane jako Wielkie Oblężenie Malty, trwało 3 miesiące, i w tym czasie Birgu poddane było intensywnemu ostrzałowi. Po odparciu wroga, fortyfikacje Birgu zostały naprawione, lecz miasto wkrótce straciło dużo ze swojego znaczenia, ponieważ Zakon przeniósł się do swojej nowej siedziby – Valletty, i zaczął budować tam nowe fortyfikacje.
W wiekach XVII i XVIII, Santa Margherita Lines i Cottonera Lines otoczyły Birgu i Islę od strony lądu. Te nowe linie fortyfikacji wzmocniły potencjał obronny tego miejsca, lecz jednocześnie zmniejszyły ważność fortyfikacji czołowych Birgu. Fortyfikacje Birgu zostały mocno przebudowane w XVIII w., pod kierunkiem architekta Charlesa de Mondion.