1 lipca 2011 został zawodnikiem Reno Aces (Triple-A) i po rozegraniu ośmiu meczów, 16 sierpnia 2011 został powołany do 40-osobowego składu Diamondbacks.
Major League Baseball thumb|Wade Miley podczas gry w Arizona Diamondbacks. W Major League Baseball zadebiutował 20 sierpnia 2011 w meczu przeciwko Atlanta Braves, w którym rozegrał 4 zmiany, zaliczył pięć strikeoutów, oddał 7 uderzeń, 5 runów, 2 bazy za darmo i zanotował porażkę. Pierwsze zwycięstwo zaliczył pięć dni później w spotkaniu z Washington Nationals.
W kwietniu 2012 uzyskał bilans W-L 3–0 przy wskaźniku ERA 1,29, zaliczył 15 strikeoutów i został wybrany najlepszym debiutantem miesiąca w National League. W lipcu 2012 po raz pierwszy wystąpił w Meczu Gwiazd. W tym samym roku w głosowaniu do nagrody NL Rookie of the Year Award zajął 2. miejsce za Brycem Harperem z Washington Nationals. 22 kwietnia 2013 w meczu z San Francisco Giants zdobył pierwszego home runa w MLB. W grudniu 2014 w ramach wymiany zawodników przeszedł do Boston Red Sox, a w lutym 2015 podpisał trzyletni kontrakt wart 19 250 tysięcy dolarów. W sezonie 2015 zanotował bilans W-L 11–11, uzyskał bilans ERA 4,46 i zaliczył 147 strikeoutów. W grudniu 2015 w ramach wymiany zawodników przeszedł do Seattle Mariners. 31 lipca 2016 przeszedł do Baltimore Orioles za Ariela Mirandę.