Wśród skał paleozoicznych znaleziono skamieniałości śladowe zwierząt morskich oraz skamieniałości małżoraczek, ramienionogich i trylobitów.
Historia Przed 1500 obszar Great Smoky Mountains zamieszkiwali rdzenni Amerykanie – Czirokezi. W 1540 roku w pobliże gór dotarła wyprawa Hernando de Soto, a w latach 1566–1567 również wyprawa Juana Pardo. W 1673 roku region Great Smoky Mountains badali odkrywcy James Needham i Gabriel Arthur – wzmianka o ich wyprawie znalazła się w liście Abrahama Wooda (1610–1682). W 1790 roku w góry przybyli pierwsi osadnicy a rok później, na mocy traktatu z Holston regulującego relacje Czirokezów z rządem USA i granice terytorium Czirokezów, Czirokezi zrzekli się roszczeń do ziemi w regionie, m.in. do obszaru Great Smoky Mountains na wschód od Mount Collins. W 1797 roku pułkownik Benjamin Hawkins sporządził mapy regionu Great Smoky Mountains i wyznaczył granicę pomiędzy Czirokezami a białymi osadnikami zgodnie u ustaleniami traktatu z Holston. Czirokezi odzyskali część gór po podpisaniu traktatu z Tellico – addendum do traktatu z Holston. W 1802 roku ponownie wyznaczono granicę – nazywaną linią Meigsa-Freemna od nazwisk wyznaczających ją urzędników. Na mocy kolejnego traktatu w 1819 roku Czirokezi zrzekli się wszystkich ziem w regionie na rzecz rządu USA. W latach 50.–60.