W 2006 roku został wybrany do Izby Reprezentantów Stanów Zjednoczonych, zdobywając 70,7% głosów w 22. okręgu wyborczym Kalifornii. W 2008, 2010, 2012, 2014, 2016, 2018, 2020, 2022 uzyskiwał reelekcję. W wyniku ponownego wytyczenia granic okręgów wyborczych w latach 2013–2022 reprezentował 23. okręg wyborczy, a od 2022 roku 20. okręg wyborczy. W 2008 roku został mianowany na stanowisko głównego zastępcy whipa mniejszości. W listopadzie 2010 roku Republikanie wybrali go whipem większości – funkcję objął wraz z początkiem kolejnej kadencji Kongresu, w styczniu 2011 roku.
W 2014 roku McCarthy został nowym liderem większości. W 2015 roku, po rezygnacji spikera Izby Reprezentantów Johna Boehnera, McCarthy był faworytem do zajęcia jego miejsca, lecz wycofał się z wyścigu o fotel spikera. W 2018 roku, po rezygnacji dotychczasowego spikera Paula Ryana z ubiegania się o reelekcję McCarthy objął funkcję lidera mniejszości (obejmując 1. miejsce w hierarchii republikanów w Izbie Reprezentantów). Po zwycięstwie republikanów w wyborach do Izby Reprezentantów w listopadzie 2022 roku, przedstawiciele tejże partii w izbie niższej Kongresu wyznaczyli go jako swojego kandydata na spikera większością głosów 188–31. 7 stycznia 2023, w 15. rundzie głosowania został wybrany spikerem Izby Reprezentantów, uzyskując poparcie 216 republikanów.