W wyborach federalnych z maja 2019 uzyskała mandat posłanki do Izby Reprezentantów. W lipcu tegoż roku Charles Michel został wyznaczony na nowego przewodniczącego Rady Europejskiej. Doszło do tego w trakcie wciąż trwających negocjacji nad powołaniem nowego rządu federalnego. 27 października 2019 Sophie Wilmès otrzymała nominację na urząd premiera, stając się pierwszą w Belgii kobietą na tym urzędzie. Stanęła na czele rządu przejściowego w niemal tożsamym składzie, działającego do czasu uzyskania nowej większości parlamentarnej.
Wielomiesięczne negocjacje między licznymi partiami nadal nie doprowadziły do powstania większościowej koalicji rządowej. W marcu 2020 Belgia zaczęła się tymczasem zmagać z problemem wynikającym z pandemii COVID-19. Wymusiło to szerokie wielopartyjne porozumienie z 15 marca, umożliwiające pozostanie Sophie Wilmès na stanowisku premiera, a jej tworzonemu przez MR, CD&V oraz Open VLD rządowi przekształcenie się w pełnoprawny gabinet ze szczególnymi uprawnieniami na 6 miesięcy. Porozumienie zaaprobowało dziewięć ugrupowań (poza trzema koalicjantami także obie partie socjalistyczne, obie partie ekologiczne, cdH i DéFI). Następnego dnia król Filip I oficjalnie powierzył jej misję sformowania rządu. 17 marca król odebrał dymisję rządu i zaprzysiągł nowy gabinet w dotychczasowym składzie.