W latach 40. i 50. XVI wieku papiescy wicelegaci blisko współpracowali z francuskim parlamentem w Aix-en-Provence. W 1545 doszło do zorganizowania wspólnej ekspedycji zbrojnej przeciwko waldensom, która zakończyła się masakrą kilku tysięcy podejrzanych oraz licznymi procesami i konfiskatami wobec tych, którzy przeżyli.
W 1564 władze papieskie wydały zarządzenie, że żaden protestant nie może zamieszkiwać ani posiadać dóbr w Awinionie ani Hrabstwie Venaissin. W ciągu następnej dekady ogłoszono prawie tysiąc wyroków śmierci lub wygnania, połączonych z konfiskatą majątku, choć wiele z tych wyroków było zaocznych.
W 1581–1582 trybunał awinioński skazał na śmierć 19 domniemanych czarownic. Było to jedno z największych i zarazem jedno z ostatnich polowań na czarownice organizowanych przez rzymską inkwizycję. Procesom tym przewodniczył wiceinkwizytor Sebastian Michaelis.
W XVII wieku (szczególnie po 1620) stopniowo wzrastała zależność trybunału awiniońskiego od Kongregacji Świętego Oficjum w Rzymie. Zachowana korespondencja wskazuje, że inkwizytorzy konsultowali z Rzymem decyzje nawet w bardzo błahych sprawach.