W 1903 pokonał m.in. Jeffordsa (z którym stoczył również dwie walki no decision), a także walczył no decision z Choynskim, Walcottem i Hartem, przegrywając zdaniem prasy tylko te ostatnią. 22 grudnia tego roku w Bostonie pokonał na punkty Jacka „Twin” Sullivana w pojedynku, który prasa określała mianem walki o tytuł mistrza świata w wadze średniej. W kolejnym roku O’Brien stoczył m.in. walki no decision z Tommym Ryanem, Kidem McCoyem, Hugo Kellym, Tommym Burnsem i Dixie Kidem, a pokonał Kelly’ego, Jacka „Twin” Sullivana i Jeffordsa. 23 lipca tego roku przegrał przez techniczny nokaut z Bobem Fitzsimmonsem.
W 1905 najpierw dwukrotnie pokonał Young Petera Jacksona, przegrał z Kellym i zremisował z Sullivanem, a 20 grudnia w San Francisco wygrał przez techniczny nokaut w 13. rundzie z Bobem Fitzsimmonsem i odebrał mu tytuł mistrza świata kategorii półciężkiej. Nie bronił jednak nigdy tego mistrzostwa. W lipcu 1906 stoczył walkę no decision z mistrzem olimpijskim w wadze ciężkiej Samem Bergerem.