Rozgrywka mały|Montaż krótkich fragmentów prezentujących walkę Rozgrywka w Falloucie 4 zbliżona jest do tej z trzeciej części, umożliwiając przełączanie się pomiędzy widokiem z pierwszej i trzeciej osoby. Dodatkowo zawiera m.in. system pancerza składanego z różnych części, budowanie osad, dynamiczny system dialogów oraz rozbudowany system wytwórstwa, w którym użyć można wszystkich znalezionych po drodze przedmiotów. Postać stawia czoło przeciwnikom takim jak: kretoszczury, rabusie, supermutanci, szpony śmierci czy zdziczałe ghule. Powrócił również znany z poprzednich odsłon pies imieniem Ochłap, który nie może zginąć.
Postać w każdej chwili może opuścić rozmowę i dostać się w dowolny punkt na mapie. Pojawiła się również możliwość dostosowywania broni – w grze dostępnych jest pięćdziesiąt podstawowych rodzajów, które można swobodnie modyfikować, zmieniając lufy czy celowniki, umożliwiając w sumie ponad siedemset modyfikacji. Pancerze wspomagane zostały przemodelowane tak, żeby przypominały bardziej pojazd niż zestaw zbroi możliwy do założenia. One również mogą być modyfikowane np. poprzez dodanie do nich jetpacków. Nowością, jaką w tej wersji wprowadzono do serii Fallout, jest tworzenie i rozbieranie siedlisk i budowli.