27 sierpnia 1889 w San Francisco Dempsey doznał pierwszej porażki (nie licząc przegranej z Bakerem). George LaBlanche znokautował go w 13. rundzie, zadając tzw. pivot blow, czyli cios zewnętrzną stroną rękawicy, który następnie został zakazany. Nie jest jasne, czy była to walka o mistrzostwo świata, ponieważ LaBlanche ważył powyżej limitu 154 funtów. Dempsey mimo porażki nadal uznawany był za mistrza świata. Pokonał następnie Billa McCarthy’ego 18 lutego 1890 przez techniczny nokaut w 28. rundzie. thumb|left|Fitzsimmons nokautuje Dempseya. Dempsey stracił tytuł mistrza świata 14 stycznia 1891 w Nowym Orleanie, gdy Bob Fitzsimmons znokautował go w 13. rundzie. Dempsey był wówczas osłabiony gruźlicą i wielokrotnie padał na deski po ciosach Fitzsimmonsa, który miał prosić sędziego, by ten przerwał nierówną walkę, ponieważ Dempsey odmawiał poddania się. Potem Dempsey stoczył po jednej walce w 1893 i 1894, a 18 stycznia 1895 w Nowym Jorku przegrał przez techniczny nokaut w 3. rundzie z mistrzem świata w wadze półśredniej Tommym Ryanem. Był już wówczas poważnie chory.