Przeciwnik Spider-Mana. Jon Favreau jako Harold „Happy” Hogan, szef ochrony Stark Industries, były szofer i przyjaciel Tony’ego Starka, który opiekuje się Parkerem. Zendaya jako Michelle „MJ” Jones-Watson, samotniczka, koleżanka Parkera ze szkoły. Donald Glover jako Aaron Davis, drobny kryminalista, który spotkał się z ludźmi Toomesa w sprawie nielegalnej broni. Tyne Daly jako Anne Marie Hoag, szefowa amerykańskiego departamentu Damage Control. Marisa Tomei jako May Parker, ciocia Petera Parkera, która opiekuje się bratankiem męża. Robert Downey Jr. jako Tony Stark / Iron Man, geniusz, biznesmen, filantrop i playboy, który skonstruował dla siebie serię bojowych pancerzy wspomaganych. Mentor Petera Parkera.
Swoje role z poprzednich filmów franczyzy powtórzyli: Gwyneth Paltrow jako Virginia „Pepper” Potts; Kerry Condon jako F.R.I.D.A.Y., komputerowa sztuczna inteligencja stworzona przez Starka, która zarządza jego posiadłością i zbrojami oraz Chris Evans jako Steve Rogers / Kapitan Ameryka.