16 maja 2012, po zwycięstwie François Hollande’a w wyborach prezydenckich i powołaniu przez niego nowego rządu, Bernard Cazeneuve objął urząd ministra delegowanego ds. europejskich w gabinecie, którego premierem został Jean-Marc Ayrault. Utrzymał następnie mandat poselski w wyborach przeprowadzonych w kolejnym miesiącu. Po dokonanej 21 czerwca 2012 rekonstrukcji pozostał w drugim gabinecie tego samego premiera na dotychczasowym stanowisku. 19 marca 2013 powierzono mu funkcję ministra delegowanego ds. budżetu.
2 kwietnia 2014 objął urząd ministra spraw wewnętrznych w rządzie Manuela Vallsa. Pozostał na nim również w utworzonym w sierpniu 2014 drugim gabinecie tegoż premiera. 6 grudnia 2016 został przez prezydenta Francji François Hollande’a desygnowany na stanowisko premiera, zastępując Manuela Vallsa, który odszedł z zamiarem kandydowania na prezydenta Francji.