1443 zmienił stanowisko i stał się przeciwnikiem jedności Kościołów greckiego i rzymskiego, a po śmierci Marka Eugenika w 1447 r. został przywódcą stronnictwa przeciwnego unii. W 1445 r. odbył w Konstantynopolu dysputę z legatem papieskim. Skonfliktowany z cesarzami Janem VIII i Konstantynem XI w 1450 r. wstąpił do klasztoru Charsianeitos i przyjął imię Gennadiusz. Od lat 50. najczęściej przebywał w klasztorze św. Jana Chrzciciela koło Seres, gdzie w 1452 r. wydał encyklikę przeciw odnowieniu unii florenckiej. Po upadku Konstantynopola w 1453 r. znalazł się w więzieniu.
Z woli sułtana Mehmeda II został w 1453 r. wybrany patriarchą Konstantynopola. Człowiek, który publicznie i bezkompromisowo wypowiedział się przeciw unii florenckiej dawał sułtanowi rękojmię, że nie wplącze państwa tureckiego w konflikt z państwami zachodnimi poprzez próby nawiązania kontaktów z papiestwem. Z powodu intryg Gennadiusz kilkakrotnie rezygnował z urzędu. Lata jego urzędowania są przedmiotem sporów uczonych i mieszczą się zasadniczo pomiędzy 1453 a 1465 rokiem. Za początek jego pierwszego patriarchatu przyjmuje się rok 1453J. Bonarek (Dzieje Grecji, s. 659), B. Modzelewska (Encyklopedia katolicka,t. 5, s. 340) lub 1454O. Jurewicz (Historia literatury bizantyńskiej, s. 291), Venance Grumel (Traité d'études byzantines, s.