W latach 2000 i 2002 zwyciężał w lidze w klasyfikacji pod względem zdobytych home runów (odpowiednio 50 i 49), zaś w sezonie 2001 zaliczył najwięcej RBI (158).
4 kwietnia 2003 w meczu przeciwko Cincinnati Reds zdobył 500. home runa w karierze. W lutym 2005 przeszedł do Baltimore Orioles. W tym samym roku, po śledztwie przeprowadzonym w firmie BALCo, przesłuchiwano baseballistów, w tym Sosę, który przyznał, że zażywał jedynie dozwolony środek kreatynę.
Rok później klub Washington Nationals zaproponował mu występy w klubach farmerskich tego zespołu jednak Sosa tę ofertę odrzucił, w efekcie w sezonie 2006 nie rozegrał żadnego spotkania. W 2007 rozegrał 114 meczów w klubie, w którym rozpoczynał swoją zawodową karierę, Texas Rangers.
Późniejszy okres W 2009 Sosa przyznał się, że w teście przeprowadzonym w 2003 roku na obecność środków niedozwolonych w organizmie miał wynik pozytywny, jednak wówczas za pierwszy tego typu wynik w zawodowym baseballu nie karano zawodników. Sosa powiedział, że nigdy nie używał niedozwolonych środków dopingujących.