Życiorys Diego Velazquez pochodził ze szlacheckiej rodziny od dawna osiadłej w Cuéllar, starym kastylijskim mieście między Valladolid a Segowią. Miał trzech braci: Antóna, Cristóbala i Juana. W latach osiemdziesiątych XV wieku uczestniczył w wojnie o Granadę, z której wyszedł schorowany. W roku 1493, mając 28 lat, towarzyszył Kolumbowi w jego drugiej wyprawie do Ameryki. Następnie osiadł na Haiti (Hispanioli) i został członkiem dworu Bartolomé Colóna. Wkrótce stał się jednym z najbogatszych ludzi na Hispanioli. Następnie gubernator Ovando mianował go swym zastępcą w wojnach z Indianami na zachodzie. Był jednym z dwóch kapitanów odpowiedzialnych za straszliwą masakrę Indian w Xaragua, w roku 1503, lecz zazwyczaj starał się być dla Indian łagodnym.
W roku 1511 zebrał trzystu trzydziestu konkwistadorów i wspomagającą ich grupę Indian w malutkim porcie Salvatierra de la Sábana;