W lutym 2018 r. artystka poinformowała o opóźnieniu w wydaniu jej nowego albumu. Niedługo później wystąpiła gościnnie w utworze Pink Janelle Monáe. W tym samym roku skomponowała muzykę do serialu animowanego Hilda. W grudniu 2018 r. opublikowała utwór We Appreciate Power wraz z teledyskiem. We wrześniu 2019 r. premierę miał singiel Violence, zapowiadający nadchodzący nowy album. W lutym 2020 roku Grimes wydała album Miss Anthropocene. Utwory z albumu są złączone konceptem nieuchronnej zagłady lub radykalnej i nieodwracalnej przemiany ludzkości, płyta stanowi gorzką refleksję na temat natury ludzkiej. Krążek uzyskał pozytywne recenzje.
Utwory Grimes wykorzystano w ścieżce dźwiękowej gry Cyberpunk 2077 wydanej w 2020 roku, a ona sama użyczyła głosu jednej z postaci w grze.
W 2021 Grimes opuściła wytwórnię 4AD i dołączyła do Columbia Records. Współpracowała z twórcami gry Rocket League, jej muzyka pojawiła się w ramach specjalnych wydarzeń w grze. Pod koniec 2021 r. opublikowała teledysk do nowego utworu Player of Games, który stanowił zapowiedź nadchodzącego albumu – Book 1. Na początku 2022 r. wydała singiel Shinigami Eyes i zapowiedziała nową EP-kę Fairies Cum First. Na początku 2023 r. poinformowała o opóźnieniu wydania nowego albumu.