Ukończyła szkołę średnią Northport High School, kontynuowała naukę na Juilliard School na Manhattanie, którą skończyła w 1972 rokuNY Times, movies.nytimes.com [dostęp 2012-08-05].
Kariera sceniczna Po zakończeniu studiów LuPone stała się jednym z członków The Acting Company, zespołu utworzonego na bazie absolwentów Juilliard School, theactingcompany.org [dostęp 2012-08-05]. W zespole występowała w latach 1972–1976, jej pierwszą rola była Irina w Trzech Siostrach Czechowa.
W latach 1976–1979 LuPone współpracowała m.in. z producentem Davidem Merrickiem i reżyserem Davidem Mametem (występując w jego 6 przedstawieniach).
W roku 1979 LuPone otrzymała tytułową rolę w oryginalnej broadwayowskiej produkcji EvityIBDB (Internet Broadway Database) Evita, www.ibdb.com [dostęp 2012-08-05] (musicalu Andrew Lloyda Webbera opartym na biografii Evy Perón). Rola została doceniona przez krytyków i przyniosła artystce sławę i uznanie (chociaż sama LuPone nie wspomina najlepiej tego okresu)NY Times Patti LuPone, topics.nytimes.com [dostęp 2012-08-05]. Za kreację LuPone otrzymała pierwszą w karierze nagrodę Tony (dla najlepszej aktorki w musicalu), www.tonyawards.com [dostęp 2012-08-05].