Zajmował się również astronomią, jest znany z dysputy z Galileuszem na temat komet. W 1618 roku uczonym udało się zaobserwować trzy komety, co wywołało poruszenie wśród ówczesnych astronomów. Grassi, który od pewnego czasu zajmował się tematem, zorganizował wówczas publiczny wykład w Collegio Romano i w 1619 roku napisał pracę poświęconą kometom, zatytułowaną De tribus cometis anni MDCXVIII disputatio astronomica. Na ten temat wypowiedział się również Galileusz, który podyktował swoje spostrzeżenia jednemu ze swoich uczniów, Mario Guiducciemu. W 1619 roku Mario opublikował Discorso delle comete, w którym zawarł poglądy swojego mistrza. Grassi nie zgadzał się z Galileuszem i skrytykował jego poglądy w Libra astronomica ac philosophica. Galileusz odpowiedział w Il Saggiatore, opublikowanym w 1623 roku. Spór toczył się jednak nadal, bo w 1626 roku Grassi napisał Ratio ponderum librae et simbellae: in qua quid e Lotharii Sarsii Libra astronomica, quidque e Galilei Galilei S imbellatore de cometis statuendum sit, collatis vtriusque rationum momentis, philosophorum arbitrio proponitur. Galileusz nie odpowiedział jednak na zarzuty postawione w tej publikacji.