Druga wyprawa (znana jako Wielka Ekspedycja Północna, lub też Polarna) odbyła się w latach 1733–1743. W wyprawie uczestniczyło ponad sto osób (głównie Rosjan, Niemców i Skandynawów). Druga wyprawa składała się z trzech ekspedycji, mającej na celu zbadania rosyjskiego wybrzeża północnego, eksploracji wód Oceanu Spokojnego między Japonią i Stanami Zjednoczonymi oraz Syberii Wschodniej i Dalekiego Wschodu. Bering wziął udział w drugiej ekspedycji, badającej wody Pacyfiku. W załodze Beringa znaleźli się między innymi: Siemion Czeluskin (odkrywca i badacz Przylądka Czeluskin, najbardziej na północ wysuniętego punktu Eurazji) oraz Chariton i Dmitrij Łaptiewowie (autorzy opisu brzegów Arktyki oraz części Oceanu Północnego, nazwanego później na ich cześć Morzem Łaptiewów) oraz, w roli lekarza wyprawy, niemiecki przyrodnik Georg Steller.
W 1737 roku Vitus Bering i Aleksiej Czirikow dotarli do Ochocka, gdzie przygotowali się do wyprawy. Budowa okrętów „Św. Piotr” i „Św. Paweł” trwała trzy lata. Statki opuściły Ochock we wrześniu 1740 roku, kierując się do Pietropawłowska Kamczackiego. Okręty odpłynęły z Pietropawłowska 4 czerwca 1741 roku. Po kilkunastu dniach żeglugi statki rozdzieliły się przez niesprzyjającą pogodę.