Patriarcha Grzegorz był przeciwnikiem idei oświeceniowych. Twierdził, że zdobywanie przez Greków wiedzy z zakresu nauk matematycznych i przyrodniczych nie przyniesie im żadnego pożytku, jeśli równocześnie odstąpią oni od prawosławnej etyki i kultu. Wzywał wiernych do lojalności wobec władz tureckich. W 1819 wydał encyklikę Oświecenie jako przykład antyreligii, w której skrytykował współczesną mu młodzież jako ulegającą, pod wpływem oświeceniowych idei, moralnemu upadkowi. Podkreślił również, że osoby kształcące młodych Greków w dziedzinie najnowszych odkryć naukowych są „ignorantami religijnymi, niegodnymi swoich wielkich przodków”.
Po wybuchu wojny o niepodległość Grecji na żądanie władz tureckich potępił greckie powstanie, razem z całym Świętym Synodem. Wystąpienie zbrojne określił jako bunt nie tylko przeciwko sułtanowi, ale i przeciw woli Bożej. Mimo tego 10 kwietnia 1821, w dzień prawosławnej Paschy, został aresztowany, a następnie powieszony na bramie własnej siedziby patriarszej. Jego ciało wisiało tam przez trzy dni, po czym zostało wydane tłumowi Żydów (tureckie władze celowo pragnęły w ten sposób podsycić antagonizm chrześcijańsko-żydowski), który dokonał jego profanacji, a następnie wrzucił szczątki do morza. Zwłoki patriarchy wydobyli z morza Grecy z załogi rosyjskiego statku.